CHOLESTEROLPOMP STIMULEERT AANMAAK VAN GOED CHOLESTEROL

Mensen met een normaal gehalte aan totaal cholesterol die maar weinig van het goede cholesterol HDL (high density lipoproteine) in hun bloed hebben, lopen toch een verhoogd risico om al op middelbare leeftijd dichtslibbende slagaders te krijgen en daaraan te overlijden. Onderzoekers van het biotechnologiebedrijf Xenon Bioresearch in Vancouver, van verschillende Canadese onderzoeksinstituten en van het Academisch Medisch Centrum in Amsterdam hebben een gen (abc1) gevonden dat bij een klein deel van die patiënten het lage HDL-gehalte bepaalt. Maar mogelijk is een stof die het gen tot grotere eiwitproductie aanzet een goed medicijn voor veel mensen met een te laag HDL-cholesterolgehalte. Het abc1-gen codeert voor een transporteiwit dat het in cellen geproduceerde cholesterol naar buiten pompt. Het gen is gevonden door onderzoek bij de families van twee Nederlandse patiënten met de ziekte van Tangier (Nature Genetics, aug.).

De ziekte van Tangier is een zeer zeldzame recessief overervende ziekte. De naam komt van het eilandje Tangier, ergens buiten de monding van de rivier Potomac die door Washington DC stroomt. Daar heeft zich eeuwen geleden een groepje Engelsen gevestigd die sindsdien een geïsoleerd leven leidden. Door familiehuwelijken kwam bij hen soms een recessieve ziekte tot uiting. Patiënten hebben naast vaatziekten ook zenuwschade, een gezwollen milt en oranjegekleurde keel- en neusamandelen. Milt en amandelen veranderen door ophoping van veresterde cholesterolen en verwante caroteenverbindingen in cellen van het afweersysteem (macrofagen). Deze cellen, maar ook andere lichaamscellen, missen het vermogen om in de cel gesynthetiseerd cholesterol naar buiten te pompen.

De uitstroom van cholesterol uit cellen naar de bloedbaan is kennelijk het begin van de vorming van HDL-bolletjes in het bloed. Apolipoproteïne-A1 dat in het bloed circuleert en het vrijkomende cholesterol vormen samen de HDL-bolletjes. In HDL wordt het cholesterol vervoerd naar andere cellen of naar de lever waar het via de gal wordt uitgescheiden. Onderweg vindt een interactie plaats met VLDL- en LDL-partikels (het `slechte cholesterol') die uit voedsel opgenomen cholesterol in het lichaam distribueren.

Cholesterol is een onmisbaar onderdeel van celmembranen en een grondstof voor steroïdhormonen. Het lichaam maakt zelf cholesterol en neemt het ook uit het voedsel op. Een overschot aan cholesterol in een cel wordt opgeborgen in membraanomhulde celcompartimentjes. Als dat gebeurt wordt het abc1-gen afgelezen zodat er transporteiwit wordt aangemaakt dat overtollig cholesterol door de celwand naar buiten kan pompen.

Bij Tangier-patiënten zijn beide kopieën van het abc1-gen defect. De onderzoekers onderzochten naast de twee Nederlandse families waarin Tangier voorkomt, ook Canadese families met een laag HDL-cholesterolgehalte en vonden daar defecten in één van beide abc1-genen. Daarnaast zijn er veel mensen met een laag HDL-gehalte bij wie het abc1-gen in orde is.

Dr. J.J.P. Kastelein, de leidende onderzoeker van de Amsterdamse groep, zei afgelopen woensdag in het NOS-journaal dat de vondst binnen vijf jaar tot een medicijn voor mensen met laag HDL-gehalte kan leiden. De commentatoren in Nature Genetics delen Kasteleins optimisme niet. Zij schrijven: ``Stimulatie van het aflezen van abc-1 is een aantrekkelijk doel voor de farmaceutische industrie, maar het voorspellen van overexpressie van abc1 is niet makkelijk. Het kan de samenstelling van de plasmamembraanlipiden verstoren en daarmee de levensvatbaarheid van de cel beïnvloeden.'' Voor de ene nog levende Tangierpatiënt die met zijn familie aan de basis staat van de genvondst (de andere is al overleden) biedt een abc1-opregulerend medicijn al helemaal geen uitzicht op een langer en gezonder leven. Tangierpatiënten kunnen hun abc1-gen aflezen wat ze willen: het gevormde eiwit is defect en werkt niet als cholesterolpomp.