Margarine als medicijn

Komende dinsdag lanceert Raisio in Nederland de cholesterolverlagende margarine Benecol. Daarmee betreedt het Finse bedrijf het schemergebied tussen medicijn en voeding.

OP 16 NOVEMBER 1995 publiceerde The New England Journal of Medicine de gunstige resultaten van een onderzoek naar een Finse margarine die voor 8% uit cholesterolverlagende uit dennenbomen gewonnen sitostanol bestaat. Meteen daarna bracht fabrikant Raisio de boter op de Finse markt, onder de naam Benecol. Komende dinsdag is Nederland aan de beurt. In het koelvak van de supermarkt ligt Benecol tussen de gewone boter, maragarine, halvarine en spreads voor de ongewone prijs van ƒ7,95 per pakje. Wie twee- of driemaal daags een boterham ermee besmeert, kan zijn cholesterolgehalte 7 tot 10 procent verlagen.

In het Finse onderzoek dat uiteindelijk het New England Journal of Medicine haalde daalden de cholesterolgehaltes sterker, met 6 tot 13 procent (gemiddeld 10,2%). De proefpersonen kregen slechts de instructie om bij ontbijt, lunch en diner één snee brood met een portie Benecol te besmeren en op te eten. Maar de wetenschap aan een voedingsonderzoek mee te doen maakt de deelnemers altijd wat attenter op wat ze eten. Dat zal het resultaat wat hebben vergroot. In het gewone leven laat Benecol cholesteroldalingen beneden de tien procent zien.

Een goede en trouw geslikte cholesterolverlagende pil (van de klasse der statinen, zoals merkgeneesmiddelen Zocor en Selektine die bevatten) bereikt bij veel mensen wel 25% verlaging. Combinatie met een cholesterolverlagend dieet voegt nog 5 tot 10% toe. Wie een flink verhoogd cholesterolgehalte van 7,5 millimol per liter heeft en beneden de 5 wil uitkomen, heeft pil én dieet nodig. En daar zou die Finse margarine bij kunnen helpen.

traditioneel dieet

De Finse producent Raisio beheerst de Finse margarinemarkt en breidt snel uit naar Oost-Europa. De Raisio-groep is een chemieconcern dat landbouwproducten als grondstof gebruikt. Graan verwerken ze tot traditionele producten als pasta's, broodmeel en biergrondstoffen. Aardappelzetmeel wordt door de chemiepoot van het concern omgezet tot zetmelen voor de Scandinavische papierindustrie. En ook in diervoeding is Raisio groot.

Achteraf gezien moest de eerste cholesterolverlagende boter wel uit Finland komen. Nergens ter wereld had de bevolking een hoger gemiddeld cholesterolgehalte dan daar. Het is een gevolg van het traditionele dieet: melk, brood met boter, geen groente. Geanalyseerd naar voedselcomponenten betekent het dat de Finnen te veel verzadigde vetten aten en te weinig groente en fruit. Waarschijnlijk hebben de Finnen ook een genetische aanleg die hun cholesterolgehalte omhoog jaagt, want over de wereld verspreid zijn er bevolkingen met een soortgelijk dieet waar toch minder cholesterol door de aderen vloeit. Dat Benecol bij Raisio ontstond is – terugkijkend – ook niet verbazingwekkend. In de woorden van dr. Ingmar Wester, de ontdekker van de stanolesters in Benecol die het cholesterol verlagen en inmiddels onderdirecteur van de researchafdeling van Raisio: ``Finland verkocht goedkope raapzaadolie naar het buitenland en importeerde dure zonnebloemolie als spijsolie. We vroegen ons af of we de raapzaadolie niet op konden waarderen.'

Tegelijkertijd spande de Finse overheid zich in om de torenhoge sterfte aan hart- en vaatziekten onder de Finse bevolking terug te brengen. Dieetverandering werd een doel. Onverzadigde vetten moesten de verzadigde vetten in de margarines vervangen. Lokale productie van groente en fruit moest de consumptie ervan stimuleren. Boeren die hun halve leven melkvee hadden gehouden schakelden gesubsidieerd over op de bessenteelt. In de supermarkts verschenen in de jaren tachtig koelvitrines met verse groenten – een ongewoon beeld voor een Scandinavisch land.

In 1987 begon Raisio het rapeseed oil project ter opwaardering van de lokale spijsolie. In 1988 stelde een Raisio-onderzoeker voor om plantensterolen, waarvan de cholesterolverlagende eigenschappen sinds begin jaren vijftig in dieronderzoek zijn bewezen, in voedsel te verwerken. Plantensterolen zijn als cholesterolverlagend medicijn op de markt gebracht, maar werden geen succes. Er moest, verpakt in grote capsules, veel van worden geslikt, ze losten slecht op en hun biologische beschikbaarheid was daardoor laag. In 1989 kwam Ingmar Wester met een potje vet aanlopen waar de oplossing in zat. Hij was van plantensterolen overgestapt op stanolen. Dat is een chemische omzetting waarbij een dubbele binding in het steroïde-skelet van het sterol (zoals cholesterol) verdwijnt. Wester: ``Het is een eenvoudige reductiestap over een palladiumkatalysator.' Vervolgens koppelde hij het stanol met een veresteringsreactie aan een vetzuurmolecuul uit raapzaadolie. Het resultaat is een stanolester die oplost in de vetfractie van margarine. In de dunne darm worden vet en stanol weer gesplitst. Net op tijd om het stanol er zijn cholesterolverlagende werk te laten doen.

Stanolen en sterolen voorkomen dat cholesterol uit de voeding in het lichaam wordt opgenomen. Ze bezetten de plaatsen in de darm waar normaal gesproken de cholesterolmoleculen aanlanden voor ze in het lichaam worden opgenomen. De stanolen en stereolen worden echter nauwelijks opgenomen. Ze laten na verloop van tijd – als hetcholesterol is gepasseerd – weer los en verdwijnen met de feces uit het lichaam. Zonder stanolen wordt de helft van het cholesterol in de dunne darm in het lichaam opgenomen. Met stanolen is dat nog 20%. De stanolen remmen daarmee niet alleen de opname van cholesterol uit voedsel, maar verstoren ook de recycling van cholesterol. De gal scheidt in de galsappen die afvalstoffen en vetverterende enzymen bevatten ook cholesterol uit dat in de dunne darm altijd weer deels in het lichaam wordt opgenomen. Ook daar grijpen de stanolen op in.

De Finse cholesterolverlagingscampagne is na 20 jaar een doorslaand succes. Dat heeft inmiddels zijn terugslag op de sterfte aan hart- en vaatziekten. Nergens ter wereld is die zo dramatisch gedaald als in Finland. Voor in het oostelijke Noord-Karelië, waar de hoogste cholesterolgehaltes voorkwamen, heeft het community based cholesterolverlagingsproject zijn sporen nagelaten. Tussen 1970 en 1995 daalde de sterfte aan hart- en vaatziekten er van 672 tot 185 per 100.000 mensen per jaar. Een afname van 73%. In heel Finland was het 65%: van 465 tot 165 per 100.000 per jaar. De voortijdige sterfte onder mannen van 35 tot 64 jaar nam met 50% af.

Benecol heeft aan dat succes niet bijgedragen. Het kwam op de markt in 1995, toen dit resultaat al bereikt was. In Finland eet nu 4% van de bevolking met enige regelmaat Benecol. Maar de verdeling is scheef: 2% van de 35- tot 45-jarigen en 8% van de 55- tot 65-jarigen smeert de cholesterolverlager. De Amerikaanse websites van Benecol en van Take Control (de Benecoltegenhanger van Unilever in de VS) ogen dan ook bepaald niet als jongerensites. Michael Sneed, directeur van McNeil Europe, de firma die Benecol buiten Finland op de markt brengt: ``Het zijn mensen met een goede opleiding en uit de hogere inkomensgroepen, waarbij het cholesterolgehalte is gemeten. En als dat dan aan de hoge kant is, maar er is nog geen reden om een pil te slikken, dan komt Benecol in beeld. Je bereikt dus mensen die cholesterolbewust zijn. Die er iets aan willen doen.' En Tor Bergman, directievoorzitter van de chemiedivisie van Raisio: ``Het is een life style product. Het probleem van een te hoog cholesterolgehalte is dat je je niet ziek voelt. Dan wil je geen pil waar je tweemaal per dag aan moet denken.'

McNeil zal de markt in Nederland niet lang alleen in handen hebben. Het Nederlands-Britse Unilever, bekend van margarine en Becel, zit de Finnen op de hielen. Unilever begon in 1995 aan de productontwikkeling en heeft zes jaar achterstand dus snel ingehaald. Het aloude Becel, geïntroduceerd in bij de apotheker te kopen blikjes, heeft bij lange na niet de cholesterolverlagende eigenschappen van Benecol. Becel past vooral in een cholesterolverlagend dieet doordat het verzadigde vetten vervangt; het linolzuur in Becel werkt slechts licht cholesterolverlagend. Olijfolie heeft hetzelfde effect, maar is niet smeerbaar. Het antwoord van Unilever op Benecol heet Becel pro-activ, althans in Nederland en andere becellanden. In Groot-Brittannië wordt het Flora pro-activ, want Becel heet daar Flora. En in de VS is het dus Take Control.

Voor de marketing van Benecol buiten Finland is Raisio een joint-venture aangegaan met het Amerikaanse Johnson & Johnson. Dat is een agglomeraat van bedrijven. Benecol is er ondergebracht bij dochter McNeil, een bedrijf dat nog niet in Europa actief was en in de VS drogistgeneesmiddelen verkoopt, zoals pijnstillers, maagzuurremmers en nicotinepleisters. De marketing van Benecol is tweesporig. Enerzijds start volgende week een zware reclamecampagne met spots op TV, advertenties in de dagbladen en met promotieteams in de winkels. Anderzijds is een team artsenbezoekers op stap om huisartsen te overtuigen van de plaats die Benecol kan innemen in de dieetadviezen die ze hun patiënten met een verhoogd cholesterolgehalte moeten geven.

vuistregel

De vraag is voor wie de nieuwe margarines, halvarines en spreads (in aflopend vetgehalte) bedoeld zijn. Mensen met een cholesterolgehalte van 7 (millimol per liter) lopen een 2,5 keer zo grote kans om aan een hart- en vaatziekte te sterven als mensen met een cholesterolgehalte van 5. De curve van oplopend risico loopt niet recht van 5 naar 7. Tot een cholesterolgehalte van 6 is het een vrij vlakke rechte lijn, daar loopt hij steiler. Een goede vuistregel is dat 10% reductie van het cholesterolgehalte een 20% reductie van de sterfte aan hart- en vaatziekten oplevert. De risico's zijn voor een rokende, te zware, veel vet etende, stilzittende man van 60 veel groter dan voor een dertigjarige sportende, niet rokende, redelijk gezond etende vrouw.

Dieetadviezen zijn officieel de eerste stap in de behandeling van een te hoog cholesterolgehalte. Het moment van beginnen met statine-bevattende pilletjes wordt bepaald aan de hand van het risico op een hart- en vaatziekte in de komende tien jaar. De nieuwe standaard van het Nederlands Huisartsen Genootschap die binnenkort wordt gepubliceerd werkt niet langer met het gehalte aan totaal cholesterol (de som van het `slechte' cholesterol LDL, het `goede' cholesterol HDL en de triglyceriden gemeten in bloed), maar met de verhouding totaal cholesterol gedeeld door het HDL-gehalte. Het risico is afhankelijk van die verhouding, maar ook van geslacht, leeftijd, rookgedrag en het al of niet hebben van hoge bloeddruk en suikerziekte. Pas als de risico's op het ontwikkelen van hart- en vaatziekten in de komende tien jaar stijgen tot boven de 15% voor 40-jarigen, boven de 20% voor 50-jarigen, boven de 25% voor 60-jarigen en de 35% voor 70-jarigen, gaat de moderne huisarts pilletjes voorschrijven. Voor de margarines, halvarines en spreads (in aflopend vetgehalte) lijkt dus ruimte te bestaan als de huisartsen zich aan de nieuwe richtlijn houden. Bij mensen met erg hoge cholesterolgehalten (van 7,5 of hoger), of bij mensen met een hoog cholesterolgehalte die al een hartziekte hebben, kunnen cholesterolverlagende voedingsmiddelen de werking van de statinepilletjes versterken.

Dr. Martijn Katan, hoogleraar voedingsleer van de mens aan de Katholieke Universiteit Nijmegen, heeft bezwaar tegen de positionering van een boter als medicijn: ``Laat ik eerst positief zijn: dit is het eerste functionele voedingsmiddel dat op goed onderzoek is gebaseerd. Het werkt en is veilig. Mijn zorg betreft de vraag waar voeding ophoudt voeding te zijn en waar het een medicijn wordt. De sterolen die de functionele grondstof zijn voor deze voedingsmiddelen waren een decennium geleden nog op de markt als cholesterolverlagend geneesmiddel. Nu vallen ze in het grijze gebied tussen voeding en medicijnen. Ik vind dat die twee gebieden scherp afgeperkt moeten worden. De hoeveelheid sterolen in deze boter is tienmaal meer dan je in gewone voeding binnen krijgt. Voor wie veel plantaardige olie eet is het vijf maal meer. Dat is nog steeds een flink eind verwijderd van wat normaal eten is.'

novel foods

Stoffen die van nature in voedingsmiddelen voorkomen mogen, als dat voor de gezondheid goed uitkomt, ook extra worden toegevoegd. Deze verrijkte voedingsmiddelen vallen onder de novel foods, waarvoor binnen de Europese Unie en in de Verenigde Staten toelatingsregels bestaan. De eisen die aan deze producten worden gesteld zijn een stuk lichter dan die waar medicijnen aan moeten voldoen.

De race om als eerste op de markt te komen is zowel in Europa als de Verenigde Staten beslist door de toelatingsregels. In de Verenigde Staten was Unilever (door middel van haar dochter Lipton) in de eerste dagen van mei iets eerder op de markt met haar cholesterolverlagende spread Take Control dan Benecol. In Europa lukt dat niet. Unilever wacht op de afhandeling van de Europese Novel Food Regulatory Approval Procedure. De Nederlandse Novel Food Commissie gaf vorig jaar december haar goedkeuring. Daarna mochten de 14 andere Europese landen er naar kijken en hadden ze 60 dagen de tijd om aanvullende vragen te stellen. Duitsland had de meeste vragen, onder andere over de dosering van de sterolen. Becel pro-activ zal als het meezit dit jaar in de winkels verschijnen. Benecol ontsnapte aan die Europese procedure. Benecol was al in Finland op de markt voordat de Europese regels bestonden. Producten die er al waren zijn vrijgesteld van de toelatingsprocedure.

Katan: ``Wat ik minder netjes vind is dat het Finse Raisio met zijn Benecol door alle regels voor nieuwe voedingsmiddelen heen is gezeild.' Nederlandse parlementariërs vinden dat ook. Europarlementariër Jan Mulder van de liberale fractie vroeg de Europese raad of de stanolen in Benecol-margarine die in Finland op de markt waren ook verwerkt mogen worden in de halvarine en de smeerkaas die eerder dit jaar door McNeil in Groot-Brittannië op de markt werd gebracht. Antwoord heeft hij nog niet. Het Tweede Kamerlid voor de VVD Frans Weekers stelde afgelopen donderdag schriftelijke vragen aan minister Borst. Hij wil weten of Benecol wel op de markt mag komen nu McNeil vrijwillig een veiligheidsdossier ter beoordeling heeft aangeboden dat op het ogenblik in een informele procedure door de Gezondheidsraad wordt beoordeeld. Het antwoord laat zich raden.

goede sier

In Europa maakt Unilever ondertussen goede sier met het feit dat het bedrijf als eerste met een cholesterolverlagende spread de Europese Novel Foods procedure doorloopt. ``Unilever hecht grote waarde aan onafhankelijke toetsing van nieuwe voedingsmiddelen. het vertrouwen van de consument staat te allen tijde voorop. Wanneer Becel pro-activ geïntroduceerd zal worden, is er geen enkele andere spread in Europa die zó grondig is onderzocht door de Europese onafhankelijke instanties.' Schreef Unilever afgelopen woensdag in een fact sheet. Of de consument werkelijk vertrouwen heeft in enige Europese instantie staat te bezien. De opkomst bij de laatst Europese verkiezingen werd veelal geïnterpreteerd als een teken van wantrouwen. In de wetenschappelijke literatuur hebben de Benecolonderzoekers jarenlang het voortouw gehad. De stapels wetenschappelijke artikelen uit de Raisiokoker en uit de Unileverlabs ontlopen elkaar niet significant.

Katan: ``Hoewel het via een ander mechanisme gebeurt dan bij de gangbare medicijnen, denk ik dat je er op kunt vertrouwen dat de risico's op hartziekten en op de sterfte bij de sterolen op dezelfde manier afnemen als bij andere cholesterolverlagende middelen. Cholesterolverlaging is namelijk al op veel verschillende manieren geprobeerd, tot en met het inkorten van de darm toe, waardoor minder cholesterol uit de voeding wordt opgenomen. Alle methoden van cholesterolverlaging leiden tot hetzelfde, gunstige gezondheidseffect. De veiligheid van dit middel is goed getest, tenminste op korte termijn. Anders dan bij geneesmiddelen is er echter niet getest op meer zeldzame bijwerkingen na jarenlang gebruik. Ik vind dat dat alsnog moet worden gecheckt.'

Zoiets is des te dringender omdat deze voedingsmiddelen vrij te koop zijn voor iedereen, ook voor mensen met een normaal cholesterolgehalte die zich toch zorgen maken over hun gezondheid en die ook al een strikt low fat dieet in acht nemen. Bij hen doet zo'n cholesterolverlagende margarine, halvarine of spread niets meer met het cholesterolgehalte. Maar het gevaar op een zeldzame bijwerking zou blijven bestaan.

Katan: ``De oudste van de statines, de groep de medicijnen die nu de meestgebruikte cholesterolverlagers zijn, verliest binnenkort zijn patent en dan kunnen meer bedrijven erover beschikken. Voor je het weet worden die ook in voeding verwerkt. Interessant is in dit verband de red yeast rice in de Verenigde Staten. Dat is rijst waar een schimmel op groeit die lovastatine produceert.'

Lovastatine is de oudste cholesterolverlagende statine. Onder de merknaam Mevacor van fabrikant Merck is het in de VS op de markt. De Amerikaanse Food and Drug Administration (die de toelating en veiligheid van voeding en medicijnen in de VS regelt) verbood de verkoop als voedingsmiddel van de rijst. De rechter besliste daarna echter ten gunste van de fabrikant. Red yeast rice is nu als voedingssupplement in de VS te koop. Katan: ``De fabrikant is een bij Merck vertrokken chemicus. Bekend is dat het niet de natuurlijke schimmel is die hij gebruikt, maar een variant die een handje geholpen is om veel lovastatine te produceren.'

Het onderscheid tussen medicijn en voeding is niet alleen in de VS vaag, ook in Europa. Foliumzuur bijvoorbeeld wordt geadviseerd aan vrouwen die zwanger willen raken, ter voorkoming van een open ruggetje bij hun kind. Maar het is misschien ook goed tegen hart- en vaatziekten. In Groot-Brittannië is foliumzuur aan veel ontbijtgranen toegevoegd. In Nederland mag dat niet. Het is hier alleen als pilletje, als geregistreerd medicijn te koop. De grens tussen medicijn en voeding is dus niet alleen grijs, maar ook waterig.

Websites voor de Amerikaanse consument:

www.benecol.com

www.takecontrol.com

Voor de Europese consument (opent binnenkort):

www.benecolnewsbureau.com

BENACOL

In het artikel `Margarine als medicijn' (W&O, 19 juni) is in de graphic `Sitostanol verlaagt cholesterolgehalte' de structuurformule van cholesterol niet juist weergegeven: de dubbele binding is tussen koolstofatoom 7 en 8 gegeven. De juiste plaats van de binding bevindt zich echter tussen de koolstofatomen 5 en 6 (in dezelfde ring, maar de binding vertrekt vanaf het hoekpunt met de eerste ring en gaat naar het koolstofatoom dat zich daar rechts van bevindt en iets lager).