De schaar naar Alzheimer

Bij Alzheimer-patiënten hoopt het eiwit -amyloïd zich op in de hersenen. Het eiwit ontstaat doordat zijn grotere voorloper verkeerd in stukken is geknipt. Onderzoekers krijgen meer inzicht in dit proces.

DE ZIEKTE van Alzheimer is de meest voorkomende vorm van dementie. De ziekte treft vooral ouderen en begint geleidelijk: het denken en het handelen wordt wat trager en het geheugen neemt af. Na verloop van tijd worden de symptomen in hoog tempo ernstiger en op den duur kunnen de patiënten niets meer onthouden en hebben ze ieder besef van tijd en plaats verloren. Ze hebben dan permanente verzorging nodig.

Terwijl de eerste symptomen merkbaar worden, treden in de hersenen dramatische veranderingen op. Cellen gaan verloren en er ontstaan eiwitophopingen in de zenuwcellen van de hersenschors, maar ook daartussen. In het laatste geval spreekt men van `seniele plaques'. Hoewel daar nog geen zekerheid over bestaat, wordt aangenomen dat juist deze plaques verantwoordelijk zijn voor de optredende symptomen.

Er wordt veel onderzoek gedaan naar de vorming van deze kleine hersenletsels. Duidelijk is dat ze -amyloïd bevatten. Dit kleine eiwit (42 aminozuren) ontstaat bij de afbraak van een grotere voorloper, het Amyloid Precursor Protein (APP), dat aan de membraan van hersencellen vastzit. Kennelijk gaat er bij de APP-afbraak iets mis, want bij gezonde mensen ontstaan andere afbraakproducten, die makkelijk afgevoerd kunnen worden. Daarom trekt deze afbraak zoveel aandacht van onderzoekers.

Die hebben vooral belangstelling voor -secretase, het enzym dat de afbraak in gang zet. Dit enzym is met veel mysteries omgeven. Vaststaat dat het actieve deel in de celmembraan moet liggen, want daar splitst het de APP-keten. Ook is bekend dat de activiteit van -secretase beïnvloed wordt door twee eiwitten, preseniline-1 en -2. Mutaties in de genen van deze eiwitten leiden tot de vorming van -amyloïd en dus het ontstaan van Alzheimer. Hoe de presenilinen precies werken, is onduidelijk. Verder is er weinig over dit enzym bekend, het is niet eens zeker of het wel om één enzym gaat. Enkele recent verschenen artikelen werpen wat licht op dit ongrijpbare molecuul (Nature, 8 april).

Onderzoekers van de Harvard Medical School rapporteren bijvoorbeeld de intrigerende vondst van twee mutaties in het gen voor preseniline-1, die de vorming van plaque-eiwit juist tegengaan. Deze mutaties veranderen preseniline in een deel van de eiwitketen dat ook in de celmembraan ligt. De onderzoekers sluiten daarom niet uit dat preseniline-1 en -secretase één en hetzelfde eiwit zijn. Anderen doen verslag van onderzoek met (materiaal uit) de fruitvlieg Drosophila melanogaster. Dat is niet zo vergezocht als het lijkt, want dit `huisdier van de genetica' bevat een eiwit dat identiek is aan preseniline-1 en dat de splitsing van het zogenoemde Notch-eiwit beïnvloedt. De overeenkomst tussen preseniline en zijn pendant in de fruitvlieg werd ontdekt toen de basenvolgorde van het menselijke gen werd vergeleken met reeds bekende genen van de fruitvlieg.

Notch is in de fruitvlieg onder meer onmisbaar voor het goede verloop van de embryonale ontwikkeling. Bij D. melanogaster is al tientallen jaren een mutatie met de naam Notch (inkeping) bekend. Notch-vliegjes hebben kleine inkepingen in de vleugelranden. Bevruchte eicellen met twee gemuteerde genen komen niet tot ontwikkeling, terwijl heterozygote embryo's (één normaal en één gemuteerd gen) alleen vlieg worden als het cytoplasma van ei- of zaadcel extra Notch-eiwit bevat.

Vastgesteld is dat Notch deels binnen, deels buiten de cel ligt. Het is een receptor, die een binding kan aangaan met boodschappermoleculen van buiten de cel. Als dit gebeurt, wordt het Notch-eiwit doorgeknipt en wel precies in de membraan. Het fragment dat in de cel zit bindt dan aan het DNA in de celkern, waardoor het genen activeert of remt. Hier komen het Alzheimer-onderzoek en Notch bij elkaar: bij het knippen van een eiwitketen met de knipplaats in de celmembraan.

Hieraan kan de rol van preseniline worden toegevoegd, dankzij een onderzoeksgroep van het Vlaams Instituut voor Biotechnologie in Leuven. Deze heeft vastgesteld dat het enzym dat bij het knippen van Notch als schaar fungeert op -secretase lijkt en voor zijn activiteit van preseniline-1 afhankelijk is. Twee Amerikaanse groepen komen met andere methoden tot dezelfde conclusie. Zonder preseniline-1 doet de schaar zijn werk niet. Zelfs bij Drosophila-embryo's die voldoende Notch-eiwit bevatten stagneert de ontwikkeling als de preseniline-pendant ontbreekt. Ook hier valt niet uit te sluiten dat het eiwitsplitsende enzym en preseniline in feite hetzelfde eiwit zijn. In elk geval zijn ze zeer nauw geassocieerd.

Het -secretase/preseniline-complex, hoe dat er verder ook moge uitzien, regelt dus niet alleen de afbraak van APP, maar ook de gevoeligheid van Notch-receptoren. Deze receptoren komen behalve bij de fruitvlieg ook bij de mens voor. Notch-receptoren zijn onder andere betrokken bij de vorming van bloedcellen. Vandaar dat de Belgische onderzoekers waarschuwen voor potentiële geneesmiddelen tegen Alzheimer waarvan de werking op -secretase is gericht. Het gebruik daarvan zou wel eens een averechts effect kunnen hebben. Er ontstaan mogelijk minder witte bloedcellen, wat zou leiden tot verminderde afweer tegen infecties. Deze behandelstrategie kan dus lastige keuzen met zich meebrengen.