Uitschieter

Immuunpatholoog prof.dr. J.J. Weening meldde vorig jaar de twee eerste patiënten met een auto-immuunziekte die in oktober 1992 bij de Bijlmerramp betrokken waren. Hij heeft altijd benadrukt dat een oorzakelijk verband niet zeker was.

Auto-immuunziekten komen te weinig voor onder Bijlmerslachtoffers- en hulpverleners om het neerstorten van het El Al-vliegtuig in 1992 als oorzaak aan te wijzen. Dat concludeerden afgelopen dinsdag onderzoekers van het Acadamisch Medisch Centrum (AMC) in hun derde tussenrapportage van het Bijlmer-gezondheidsklachtenonderzoek. De epidemiologen in het team berekenden dat het aantal van elf zekere en evenveel onzekere auto-immuunpatiënten onder de vijf- à tienduizend blootgestelden wel wat veel is, maar het kan nog best een toevallige uitschieter naar boven zijn.

De AMC-onderzoekers beoordeelden in opdracht van de Inspectie voor de Gezondheidszorg de medische dossiers van 544 mensen die vorig jaar zomer hun gezondheidsklachten meldden in een eerdere fase van het onderzoek.

Auto-immuunziekten zijn aandoeningen waarbij het afweersysteem, bedoeld om virussen, bacteriën en andere indringers te bestrijden, zich tegen onderdelen van het eigen lichaam richt en probeert die te vernietigen. Zware afweeronderdrukkende medicijnen kunnen de ziekte tot staan brengen.

Weening, hoofd van de afdeling pathologie van het AMC, legt zich zijn hele wetenschappelijke leven al toe op het ontrafelen van mechanismen die auto-immuunziekten veroorzaken: ``Er zijn een paar mechanismen waardoor toxische stoffen auto-immuunziekten kunnen veroorzaken. Maar als wij een patiënt met een auto-immuunziekte zien kunnen wij vaak niet vaststellen of de ziekte door toxische stoffen, door een genetische afwijking of door een combinatie van beide is veroorzaakt.''

``De eerste twee patiënten zagen we vorig jaar juli. De een was een 42-jarige man, een bewoner van de flat die in brand vloog. Hij had sinds 1996 een astmatische allergie die heel moeilijk te behandelen was. Dat is vreemd voor iemand van die leeftijd die voordien gezond was. Hij had ook huid- en gewrichtsklachten. Uiteindelijk is in het AMC de werkdiagnose systeemvasculitis of Churg-Straussvasculitis gesteld, ook op grond van hoge aantallen eosinofielen in zijn bloed. Vorig jaar was hij zo ziek dat hij werd opgenomen in het AMC. Er is een nierbiopt genomen omdat hij bloed in de urine had en een gestoorde nierfunctie. Pathologen en internisten hebben regulier overleg om dit soort biopten te bespreken. De patiënt had zijn artsen gevraagd of zijn ziekte niet door de Bijlmerramp kon zijn veroorzaakt.''

Toen sloeg het toeval toe.

Weening: ``Op diezelfde bespreking kwam nog een patiënt aan de orde die dezelfde vraag had gesteld. Die man lag ook in het AMC. Aan de hand van zijn nierbiopt hadden we de diagnose systemische lupus erythematodes (SLE), een wat minder zeldzame auto-immuunziekte dan Churg-Strauss, bevestigd. Hij had als sloper op de plek van de ramp gewerkt.

``Wij betwijfelden het verband tussen ramp en ziekte. Vijfeneenhalf jaar tussen oorzaak en gevolg vonden we wel erg lang. En dan twee binnen veertien dagen. Dat zou te toevallig zijn. Maar het zou kunnen. We weten dat vasculitis en SLE traag ontstaan. Bijna altijd is de oorzaak onduidelijk, maar toxische stoffen kunnen de ziekten veroorzaken. Eerst deden we er niets mee, ook al omdat het voor de therapie niet uitmaakt wat de oorzaak is.''

Het nietsdoen veranderde binnen een paar maanden. In september 1998 publiceerden de AMC-onderzoekers die in opdracht van de gezondheidsinspectie de gezondheidsklachten van Bijlmerslachtoffers inventariseerden hun eerste tussenrapport.

Weening: ``Er waren toch wel veel mensen met huidproblemen, allergie of gewrichtsklachten en andere klachten die duidden op veranderingen in het immuunsysteem. De klagers waren ermee naar de huisarts geweest en de helft was doorverwezen naar een specialist. Het waren dus serieus genomen klachten. Toen hebben we de directie van het AMC de twee patiënten met ernstige auto-immuunziekten gemeld. Ik heb in overleg met de directie daarop de inspectie ingelicht, want als je niks zegt kun je altijd het verwijt krijgen dat je je mond hebt gehouden. Den Haag heeft dat serieus opgepakt. De minister heeft me er over gebeld en gevraagd hoe zeker ik was. Ze heeft de kamercommissie geïnformeerd en de Gezondheidsraad geconsulteerd. Uiteindelijk heeft ze besloten om niet alle Nederlandse huisartsen te waarschuwen. Ik kan me dat wel voorstellen. SLE begint met klachten die heel veel mensen hebben: moeheid, huiduitslag, gewrichtsklachten. Op basis van twee patiënten zou je veel mensen ongerust maken.''

brief

Het AMC vond toch dat artsen in de buurt op de hoogte moesten zijn en stuurde een brief naar de eigen specialisten en de huisartsen in de Bijlmer. Het Parool berichtte erover.

Weening: ``Daar reageerden twee patiënten op die in 1995 beide SLE hadden gehad en die uitgebreid bij de Bijlmer betrokken waren geweest. Die mannen waren in het AMC goed gediagnostiseerd en behandeld, maar het verband met de Bijlmer was niet gelegd. Achteraf sterkte het onze gedachte van een mogelijk verband tussen Bijlmerramp en SLE, vooral omdat het opnieuw twee mannen betrof, terwijl SLE gewoonlijk veel meer bij vrouwen voorkomt.''

Was daarmee niet aangetoond dat de minister toch alle huisartsen had moeten waarschuwen?

Weening: ``Je kunt net zo goed zeggen dat de Nederlandse gezondheidszorg goed functioneert. De ernstige gevallen worden opgepikt. Als je daarentegen Bijlmerbewoners met gezondheidsklachten gaat screenen op auto-immuunziekten weet je niet wat je moet doen als je sluimerende auto-immuunfenomenen vindt. Je kunt als therapie alleen zware afweeronderdrukkende middelen inzetten. Die geven infectiegevaar en ze verhogen de kans op onvruchtbaarheid en andere complicaties. Wie zegt dat die verschijnselen niet vanzelf kunnen verdwijnen zonder ooit tot een full blown auto-immuunziekte uit te groeien? Voor je het weet ben je aan het overbehandelen. Blijkbaar was de minister bang voor dat dilemma.''

Van de duizenden aan de El-Al-Boeing blootgestelde mensen hebben, voorzover tot nu toe bekend is, er 11 een ernstige auto-immuunziekte gekregen. Zijn zij het topje van een piramide? Staan onder die top mensen met auto-immuunklachten die niet echt ziek zijn?

Weening: ``De wetenschappelijke literatuur zegt daar niets over. We weten niet of er een glijdend verloop is, of dat het misschien zo is dat je een zeldzame erfelijke aanleg moet hebben om in reactie op een blootstelling ernstig ziek te worden. Er zijn ook nauwelijks vergelijkbare rampen geweest. Het Spaanse olijfolieschandaal lijkt er misschien nog het meest op.''

In 1981 heeft een onbekend aantal mensen, vooral in Madrid en omliggende provincies, verontreinigde spijsolie gegeten. Van hen werden er 20.000 ziek en meer dan 1500 mensen overleden binnen een maand na de besmetting aan een soort longontsteking die niet door virussen of bacteriën werd veroorzaakt. Duizenden mensen ontwikkelden daarna een chronische vorm van het toxic oil syndrome. Het bleek een auto-immuunziekte te zijn.

De boosdoener was raapzaadolie, ongeschikt voor consumptie door toevoeging van het gekleurde en onwelriekende aniline, maar weer gezuiverd en vermengd met andere spijsolie. De mix werd als goedkope olijfolie verkocht. Tijdens de zuiveringsstap, zo ontrafelden Amerikaanse onderzoekers van de Centers for Disease Control (CDC) in Atalanta enkele jaren geleden, zijn stoffen ontstaan (verbindingen tussen glycerol, aniline en een of twee vetzuren) die waarschijnlijk de aanval van het afweersysteem op lichaamscellen van de slachtoffers hebben veroorzaakt. De verontreinigingen in de olie gedroegen zich als bouwstof van celmembranen, maar werden toch als lichaamsvreemd herkend. Met als gevolg dat cellen en weefsels door het eigen afweersysteem werden aangevallen en vernietigd.

raadsels

De CDC-onderzoekers hebben meer dan gemiddelde belangstelling voor de Spaanse epidemie omdat resten van de olie, en bloed en weefsel van de patiënten voor onderzoek beschikbaar zijn. De Amerikanen hebben een overeenkomstige epidemie gehad die nog steeds met raadsels is omgeven. Een partij van het veelgeslikte voedingssupplement L-tryptofaan was in 1989 verontreinigd met een onbekende stof die het eosinofiele myalgie syndroom (EMS) veroorzaakte. De patiënten leden aan vermoeidheid, spierzwakte en een overproductie van eosinofielen, een bepaald type afweercel. In 1993 vonden Amerikaanse onderzoekers dat de verontreiniging N-fenylamino-alanine die bij de tryptofaanproductie kan ontstaan, kan worden omgezet in 3-N-fenylamino-1,2-propaandiol. Dat is precies het basismolecuul van de stoffen die in Spanje vooral in de ziekmakende gefraudeerde olie werd aangetroffen.

Weening heeft de artikelen over het toxic oil syndrome, met daarin de verwijzingen naar het eosinofiele myalgie syndroom op zijn bureau liggen. Veel kan hij er niet mee.

``Het toxic oil syndrome is om een paar redenen uitzonderlijk. Het is een blootstelling aan een organische stof. En de mensen werden ziek binnen een paar dagen nadat ze de olie hadden gekocht. De literatuur over auto-immuunziekten en toxische stoffen vermeldt verder vooral anorganische stoffen en jarenlange blootstelling. Mijnwerkers die lang aan silicatenstof zijn blootgesteld lopen bijvoorbeeld risico.''

Weening onderzocht zelf het ontstaan van auto-immuunziekten in proefdieren door kwik en goud. De Duitse onderzoeksgroep van de immunoloog Gleichmann publiceerde een paar jaar geleden een mogelijk mechanisme waarlangs deze metaalionen auto-immuunziekten opwekken.

Iedere afweerreactie begint doordat onze lichaamscellen voortdurend brokstukken van afgedankte celeiwitten op hun celoppervlak aan de rondzwervende T-lymfocyten van ons afweersysteem laten zien. Zodra de T-lymfocyten zo'n brokstuk als niet-lichaamseigen herkennen, binden ze aan de betreffende cel en geven signalen af die uiteindelijk tot de vernietiging van de cel met het vreemde eiwit leiden.

epitopen

De eiwitbrokstukken die een cel op zijn oppervlak toont heten epitopen en ze zijn op het celoppervlak gebonden aan MHC-moleculen. MHC staat voor major histocompatibiliteitscomplex. Op ieder MHC-molecuul past één epitoop. Erfelijke variatie in onze MHC-moleculen bepaalt dat ieder mens andere epitopen presenteert.

Weening: ``De kern van het model van Gleichmann is dat metaalionen als goud of kwik aan een eiwit kunnen binden en de enzymatische afbraak verstoren waarbij nieuwe epitopen ontstaan. Door het metaalion dat aan de keten is gebonden zijn bepaalde plaatsen in de aminozuurketen van het eiwit waar enzymen kunnen knippen niet meer beschikbaar. Het gevolg kan zijn dat het bekende epitoop niet meer ontstaat en er een ander, cryptisch epitoop op het MHC-molecuul verschijnt, dat als vreemd wordt herkend door de T-lymfocyten. Dat heeft tot gevolg dat de presenterende cel wordt aangevallen en vernietigd.''

Het is niet het enige mechanisme waardoor metaalionen kunnen leiden tot auto-immuunziekten. In Weenings groep heeft Jan Aten aangetoond dat kwik niet alleen cryptische epitopen laat ontstaan, maar in hele lage concentraties al uitgebreide geprogrammeerde celdood (apoptose) veroorzaakt. Het giftige kwik zet bij de getroffen cellen een sterfscenario in gang waarbij ze eerst worden omhuld met complementeiwitten. Daarna worden ze keurig tot voor het lichaam opnieuw bruikbare bouwstoffen afgebroken.

Weening: ``Maar bij massale apoptose, bijvoorbeeld veroorzaakt door ingeademde of ingeslikte toxische stoffen, is het lichaam niet meer in staat om alle cellen die in apoptose zijn adequaat te verwerken. Op dat moment komen er DNA en kerneiwitten vrij die door het afweersysteem niet als lichaamseigen worden herkend. Het afweersysteem maakt antistoffen tegen die bestanddelen van celkernen.'' Het aantonen van die antikern-antistoffen in het bloed van patiënten is altijd de eerste test bij verdenking op SLE. Toxische stoffen kunnen dus auto-immuunziekten veroorzaken door cryptische epitopen te laten ontstaan en door massale apoptose te induceren. Weening: ``Uiteindelijk gaan bij proefdieren de op deze manier opgewekte auto-immuunziekten na een paar weken weer over. Een chronische SLE induceer je er dus niet mee. Daar heb je waarschijnlijk toch een blijvende fout in je immuunsysteem voor nodig. Daarom moet je je op grond van de wetenschap afvragen of de auto-immuunziekten die niet snel voorbij gaan door de Bijlmerramp alleen zijn veroorzaakt of dat er toch een andere, bijkomende oorzaak is.

``Een combinatie van oorzaken is een mogelijkheid. De gedachte is tegenwoordig dat veel van de onverklaarde auto-immuunziekten (dat zijn de meeste) gebaseerd zijn op een bepaalde gevoeligheid, die tijdens de ontwikkeling tot volwassene, of door een toevallige infectie, of door een toxische stof tot uiting komt. Nader onderzoek moet hier duidelijkheid brengen. Net zoals een uitgebreider epidemiologisch onderzoek en meldingen van patiënten met auto-immuunziekten die de Bijlmerramp hebben meegemaakt door Nederlandse artsen nader licht kan werpen op auto-immuunziekten als gevolg van de Bijlmeramp.''

Is het eigenlijk ook mogelijk dat auto-immuunziekten een psychogene oorzaak hebben? De AMC-onderzoekers die de gezondheidsklachten rond de Bijlmerramp inventariseren leggen in hun conclusies en aanbevelingen de nadruk op de ziekmakende angst en stress die door jarenlange onzekerheid over het vliegtuigongeluk in stand is gehouden. Kunnen auto-immuunziekten door psychologische stress ontstaan?

Weening: ``Er wordt verschillend over gedacht. Ook over het effect van de psyche op het beloop van de ziekte. Ikzelf geloof niet dat er harde aanwijzingen zijn dat psychische stress een auto-immuunziekte kan veroorzaken.''