Prenatale pech

Vrouwen die in de hongerwinter zwanger waren, baarden vaker dan gemiddeld een kind dat op latere leeftijd suikerziekte ontwikkelde. En een laag geboortegewicht verhoogt de kans om later een hoge bloeddruk te krijgen. Ongunstige omstandigheden in de baarmoeder zouden het ongeboren kind programmeren, met levenslange gevolgen voor de gezondheid op lange termijn.

DE KINDEREN van de Spice Girls gaan mogelijk slechthorend de toekomst tegemoet, zo luidden onlangs de berichten in de media. Oorzaak: de overdosis aan decibellen die ze via hun zingende moeders kregen toegediend, daardoor zou wellicht blijvende gehoorschade zijn ontstaan.

Tien jaar geleden zou niemand zich er druk om hebben gemaakt. Lange tijd meende men dat de ongeboren baby in de baarmoeder goed was beschermd tegen dergelijke invloeden van buiten. De foetus zou zich bovendien als een uitvreter gedragen en er zelf voor zorgen dat hij aan zijn trekken kwam, desnoods ten koste van de moeder.

De softenonaffaire sloeg al in de jaren zestig de eerste deuk in het beeld van de onaantastbare foetus. Zwangere vrouwen die het slaapmiddel softenon hadden gebruikt, baarden kinderen met extreem korte ledematen. Later werd van andere omgevingsinvloeden, zoals roken en alcohol, bekend dat ze aangeboren afwijkingen en groeivertraging van de foetus konden veroorzaken. Omgekeerd bleek eind jaren tachtig dat het slikken van foliumzuur in de week voor en na de bevruchting het kind juist in zekere mate beschermde tegen neuralebuisdefecten, zoals een open rug.

lange termijn

Toch groeide pas in de jaren negentig het besef dat ongunstige omstandigheden in de baarmoeder niet alleen aangeboren afwijkingen, maar mogelijk ook gezondheidsschade op de lange termijn kunnen aanrichten. Dat geldt niet alleen voor lawaai of giftige stoffen. Er zijn steeds meer aanwijzingen dat er bij ondervoeding van de foetus een verhoogde kans bestaat op een chronische ziekte op latere leeftijd. De Amsterdamse epidemiologe Anita Ravelli, die deze week promoveerde op een studie naar de gevolgen van de hongerwinter, toonde aan dat honger in de baarmoeder het risico verhoogt om op latere leeftijd diabetes te krijgen.

Haar onderzoeksresultaten vormen een versterking van de zogeheten foetale-oorspronghypothese van de epidemioloog David Barker, uit het Engelse Southampton, die nauw betrokken was bij het onderzoek van Ravelli. Hij ontdekte dat in gebieden waar in het begin van deze eeuw zuigelingensterfte frequent voorkwam, het aantal sterfgevallen door hart- en vaatziekten in de tweede helft van de eeuw overeenkomstig was. De geografische spreiding daarvan kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in levenspatroon op latere leeftijd.

Dat bracht Barker op de veronderstelling dat hart- en vaatziekten, net als zuigelingensterfte, verband houden met een vertraagde groei in de baarmoeder. Met deze hypothese liet Barker een verfrissende wind waaien binnen het veld van onderzoek naar hart- en vaatziekten, dat zich tot dan toe – met tamelijk teleurstellend resultaat – voornamelijk op preventie door een veranderde leefstijl op volwassen leeftijd had gericht.

Onderzoekers in diverse landen, onder wie Barker en zijn medewerkers, zetten aan het eind van de jaren tachtig een reeks epidemiologische studies in gang om de foetale-oorspronghypothese te toetsen. Bestanden met geboortengegevens uit het begin van de eeuw werden geanalyseerd en, nadat de mensen waren opgespoord, gekoppeld aan de gezondheidstoestand op volwassen leeftijd. Zo bleek een hoge bloeddruk duidelijk te zijn gerelateerd aan een laag geboortegewicht. Met elke kilo toenemend geboortegewicht daalde de bloeddruk na de leeftijd van vijftig jaar met drie millimeter kwik. ``Voor een individu betekent dat een klein verschil'', legt onderzoeker Tessa Roseboom uit. Zij toonde in het hongerwinteronderzoek aan dat hoge bloeddruk op latere leeftijd verband hield met vertraagde foetale groei. ``Maar voor de hele bevolking wordt het aantal sterfgevallen aan hart- en vaatziekten daardoor duidelijk verlaagd.'' Het risico daarop was tweemaal zo groot voor mensen in de laagste categorie geboortegewichten als voor mensen die tot de zwaarste baby's hadden behoord. Dat gold voor alle sociale klassen en was onafhankelijk van rookgedrag of zwaarlijvigheid.

Veel epidemiologische en dierexperimentele onderzoeken bevestigen de verbanden tussen groeivertraging in de baarmoeder en latere chronische kwalen, wat een versterking van de hypothese betekent. Toch waren er in de loop der tijd ook inconsistenties in de resultaten. ``Daardoor heeft Barker zijn hypothese telkens aangescherpt'', zegt Ravelli. ``Hij ontdekte dat niet alleen het geboortegewicht, maar vooral ook de vorm van het kind, de verhouding tussen lengte, gewicht en hoofdomvang ertoe doet.'' Die wordt bepaald door de specifieke tijdsspanne waarin de ongeboren baby aan de tekorten was blootgesteld. Reden waarom Ravelli in haar onderzoek onderscheid maakte tussen blootstelling aan honger in de eerste, de middelste en de laatste drie maanden van de zwangerschap.

Uit haar studie, en uit dierexperimenteel onderzoek, komen duidelijke verschillen naar voren tussen de diverse prenatale periodes waarin de foetus ondervoed was geweest. Blootstelling aan het eind van de zwangerschap resulteert in gemiddeld iets lichtere, dunnere en kortere kinderen, bij wie het hoofd relatief weinig in omvang is afgenomen. Dat komt doordat de baby in tijden van schaarste meer dan naar de andere organen bloed naar de hersenen stuurt. Die vormen het belangrijkste orgaan en worden zo tot op zekere hoogte beschermd tegen de tekorten, ten koste van de lever, darmen en nieren. Hetzelfde verschijnsel treedt op bij een slecht werkende placenta, waarbij de baby – door een verminderde bloedtoevoer – immers ook met een tekort aan voeding en zuurstof te kampen krijgt.

programmering

De tijdsspanne waarin de ondervoeding toeslaat bepaalt dus welke organen het meest worden getroffen. `Programmering', noemt Barker die blijvende orgaanveranderingen door een verstoring van de vroege groei en rijping. Foetale weefsels maken bepaalde kritische perioden van ontwikkeling door, bijvoorbeeld wanneer er veel celdelingen plaatsvinden. Wordt het ongeboren kind in zo'n kritische periode blootgesteld aan voedings- of zuurstoftekort, dan treden er permanente veranderingen op in de omvang, structuur en functie van het orgaan.

Die programmering zou langs verschillende wegen plaatsvinden. Krijgt een orgaan, zoals de lever, te weinig voeding, dan blijft het achter in groei en wordt het van minder bloedvaten voorzien dan normaal, wat zijn weerslag heeft op het functioneren. Dierexperimenteel onderzoek toonde aan dat door ondervoeding de lever klein blijft. Dat biedt een mogelijke verklaring voor Barkers bevinding dat er een verband bestaat tussen enerzijds vertraagde prenatale groei (met korte en magere baby's tot gevolg), en anderzijds het vóórkomen van risicofactoren voor hart- en vaatziekten op latere leeftijd waarbij de lever een belangrijke rol speelt. Dat zijn met name type II-diabetes en verhoogde concentraties van het `slechte' LDL-cholesterol en stollingsfactoren (fibrinogeen en factor VII).

Uit onderzoek is gebleken dat de nieren van groeivertraagde kinderen bij de geboorte vaak iets minder nefronen (filterkanaaltjes) bevatten, en daardoor kleiner zijn dan gemiddeld. Omdat de nieren een belangrijke taak hebben in het reguleren van de bloeddruk, kan dat verklaren waarom een laag geboortegewicht is gerelateerd aan een hoge bloeddruk. Maar ook de veranderde hormoonstructuur en een verminderde elasticiteit van de bloedvaten – in reactie op de prenatale tekorten – lijken daar een rol in te spelen. ``Het verband tussen een laag geboortegewicht en hoge bloeddruk is al op de kinderleeftijd aantoonbaar'', zegt Roseboom. ``In vrijwel alle epidemiologische onderzoeken die ernaar zijn verricht komt de correlatie naar voren. Die wordt steeds sterker naarmate de leeftijd vordert en de hoge bloeddruk meer manifest wordt.''

Ondervoeding beïnvloedt niet alleen de groei van het orgaan, maar leidt ook tot een verhoogde cortisolconcentratie in het bloed van moeder en kind. Dit hormoon, dat ook vrijkomt als de moeder wordt blootgesteld aan hevige stress, zorgt dat de cellen ophouden zich te delen en een versnelde rijping ondergaan. Het orgaan blijft daardoor klein, en ook de structuur ervan kan op die manier veranderen. Is de rijping eenmaal voltooid, dan kan de achterstand niet meer ingehaald worden, waardoor de organen altijd onder de maat zullen functioneren.

stressreactie

Daarbij ontwikkelt een orgaan door een ernstig voedingstekort mogelijk minder receptorcellen dan gemiddeld, waardoor het blijvend een verzwakte respons geeft op prikkels die het via het bloed of de zenuwbaan krijgt toegediend. Zo bleek uit een Amerikaans onderzoek dat ratten die tijdens de zwangerschap werden blootgesteld aan stress, puppy's baarden met een verminderd aantal cortisolreceptoren in de hersenen. De jongen vertoonden later een verhevigde stressreactie, doordat het terugkoppelingsmechanisme dat de aanmaak van cortisol reguleert, niet goed functioneerde. Het effect was tot in de adolescentie merkbaar.

Prenatale programmering kan zelfs doorwerken tot in de volgende generatie. Uit onderzoek blijkt dat zowel magere baby's, die tekorten hebben gekend, als kinderen van diabetische moeders, die juist vaak extreem zwaar zijn bij de geboorte, een vergrote kans hebben om op latere leeftijd type II-diabetes te ontwikkelen. Klaarblijkelijk werken beide vormen van abnormale belasting in de zwangerschap in de hand dat de suikerstofwisseling van de nakomelingen blijvend tekortschiet. Raken de meisjes van deze groep later zelf zwanger, dan wordt de volgende generatie opnieuw blootgesteld aan afwijkende suikerspiegels in het bloed, en loopt op zijn beurt een verhoogd risico om later diabetes te krijgen. Deze bevindingen werpen een nieuw licht op de manier waarop ziekten mogelijk aan volgende generaties worden overgedragen. Ouderdoms- of type II-diabetes komt in bepaalde families vaak voor, wat lange tijd werd geweten aan een erfelijke factor, al was de wijze van overerving nooit opgehelderd. Barkers hypothese maakt het aannemelijk dat niet alleen de genen, maar ook de prenatale omstandigheden de opeenvolgende generaties programmeren om suikerziekte te ontwikkelen. Deze veronderstelling vindt steun in dierexperimenteel onderzoek. Ratten die heel vroeg in de zwangerschap in het laboratorium diabetisch werden gemaakt, baarden jongen met een gestoorde suikerstofwisseling, waarvan de nakomelingen op hun beurt ook weer stoornissen in de suikerhuishouding vertoonden.

Overigens is het idee dat er een genetische basis bestaat voor type II-diabetes niet geheel verlaten. De gevoeligheid van het individu om bij afwijkende suikerspiegels daadwerkelijk geprogrammeerd te worden tot diabeticus, is mogelijk erfelijk bepaald. Zo komt insulineresistentie bij Pima-indianen in hun oorspronkelijk habitat niet vaker voor dan gemiddeld. Maar nadat ze zijn verhuisd naar het westen, en het daar heersende levenspatroon hebben overgenomen, stijgt het percentage diabetici tot maar liefst dertig.

aanpassing

Dit verschijnsel gaf aanleiding tot de hypothese van het spaarzame genotype (thrifty genotype), die uitgaat van genen die beschermend werken in tijden van schaarste, maar die zich tegen het individu keren in tijden van overvloed. Een andere hypothese, die van het spaarzame fenotype, schrijft deze zuinigheid toe aan de omgevingsfactoren, zoals ondervoeding, waardoor de foetus zich aanpast aan schaarste. Door die aanpassing zou het kind niet bestand zijn tegen de overdaad waar hij vervolgens aan wordt blootgesteld.

De vraag in hoeverre familiaire aandoeningen als diabetes door omgevingsinvloeden dan wel door genen worden bepaald, vraagt nog om opheldering. ``Dát er verbanden bestaan tussen de prenatale omstandigheden en de latere gezondheid is inmiddels overtuigend bewezen,'' meent Ravelli. Hoewel Barkers hypothese de laatste jaren aanzienlijk heeft gewonnen aan onderbouwing, zijn de onderliggende mechanismen nog niet opgehelderd. Die zijn momenteel onderwerp van studie in Southampton, waar Barker c.s. een groot centrum heeft opgezet voor onderzoek naar de foetale oorsprong van ziekten. Epidemiologen, clinici, genetici en voedingskundigen bereiden daar gezamenlijk een groot vervolgonderzoek voor onder 20.000 vrouwen die in de komende jaren in verwachting kunnen raken. Zo snel mogelijk na de bevruchting zullen gegevens over hun lichaamsbouw, voeding, zwangerschap en nageslacht nauwkeurig worden bijgehouden. Het zal dus nog een tijd duren voordat de resultaten daarvan kunnen bijdragen aan de preventie van chronische ziekten. Voorlopig geldt het adagium dat goede voeding in de zwangerschap belangrijk is.