Intelligente capsules

Hoe bezorg je een medicijn op zijn juiste plek en hoe doseer je de afgifte van het middel? Hydrogels lenen zich goed voor deze taak. Afhankelijk van temperatuur en zuurgraad gaan ze krimpen of zwellen.

ALS KIND HEB ik me wel eens afgevraagd hoe een aspirientje weet waar je pijn hebt. Nu is dat voor dergelijke algemene pijnstillers wellicht een onzinnige vraag, maar voor sommige geneesmiddelen zou het heel handig zijn dat ze op een gecontroleerde manier dáár worden afgeleverd waar ze het hardst nodig zijn. Zo kunnen de doses omlaag. Eventuele schadelijker effecten voor andere organen zouden te vermijden zijn. Bovendien vragen veel nieuwe geneesmiddelen, veelal ontwikkeld via gentechnologie, om andere methoden van toediening. Dat geldt bijvoorbeeld voor de humane eiwitten die door genetisch gemanipuleerde bacteriën, gisten, geiten en koeien worden geproduceerd. Een patiënt kan zo'n eiwit niet zomaar innemen. Elk spijsverteringsstelsel is namelijk gewend om eiwitten in stukken te knippen. De werking van een therapeutisch eiwit gaat dan snel verloren.

Vooral de laatste paar jaar is er enorm veel onderzoek gedaan naar nieuwe technieken om dit soort problemen op te lossen. Inmiddels wordt er alleen al in de VS voor meer dan tien miljard dollar aan `intelligente' doseringssystemen uitgegeven. En niet alleen in de geneeskunde, maar ook in de landbouw (voor pesticiden en herbiciden) en de voedingsmiddelenindustrie (voor geur- en smaakstoffen) is de belangstelling enorm.

Aanvankelijk werden de werkzame bestanddelen opgesloten in een jasje van polymeren. Het omhulsel werd zo samengesteld dat het niet perfect afsloot, zodat de opgesloten moleculen langzaam door de wand konden diffunderen. Zoiets kan in sommige gevallen wel jaren blijven duren: Norplant, een anti-conceptiemiddel, zit opgesloten in kleine siliconen-capsules die onder de huid worden geïmplanteerd. De capsules geven het anticonceptiemiddel gedurende een periode van vijf jaar af.

Deze methode werkt echter niet of nauwelijks bij grote of geladen moleculen: die komen gewoon niet naar buiten. Daarom werden de geneesmiddelen in een volgende ontwikkelingsfase homogeen gemengd met een polymeer dat er zo voor zorgde dat het geneesmiddel maar langzaam kon ontsnappen. Door gebruik te maken van biologisch afbreekbare polymeren kon dit proces zo nodig nog wat worden versneld.

Een zeer veelbelovende klasse van materialen die hiervoor gebruikt wordt, zijn de hydrogels, soms heel ingewikkelde combinaties van verschillende (bio)polymeren met heel bijzondere eigenschappen. Ze zijn in staat om afhankelijk van de omstandigheden van het medium waarin ze zich bevinden grote hoeveelheden water op te nemen. Door op een slimme manier te spelen met de eigenschappen van de samenstellende polymeren kunnen op deze manier pas echt intelligente doseringssystemen worden verkregen.

diffunderen

Wanneer bijvoorbeeld de zuurgraad van een oplossing waarin de hydrogel-capsules zich bevinden verandert, beïnvloedt dat ook de ladingsverdeling op de polymeerketens. Hierdoor zullen ze elkaar meer of minder gaan aantrekken, waardoor de hydrogel krimpt of juist opzwelt. Daardoor verandert de snelheid waarmee in de hydrogel opgesloten geneesmiddelen naar buiten kunnen diffunderen. Misschien wel het mooiste voorbeeld van de mogelijkheden van zo'n intelligent systeem werd een paar jaar geleden gepresenteerd. In een hydrogel werd naast insuline ook een biosensor opgenomen, in de vorm van het enzym glucose-oxidase. Dat wordt actief bij een verhoogde suikerconcentratie in het bloed. Het enzym zet een reeks reacties in gang waarbij zure bijproducten worden gevormd. Die bijproducten zorgden ervoor dat de hydrogel in de sensor opzwol en daardoor kwam er weer meer insuline vrij.

Er zijn ook hydrogels ontwikkeld die reageren op een verandering in de temperatuur. Maar het grote probleem daarbij is dat het niet meevalt om de structuur of samenstelling van een hydrogel zó te kiezen dat aan van tevoren geformuleerde voorwaarden wordt voldaan, bijvoorbeeld dat de hydrogel dicht gaat in het zure milieu van de maag, maar zich juist opent zodra de darm wordt bereikt. Veel hydrogels bleken pas nadat ze gemaakt waren een toepassing te kunnen vinden.

Onderzoekers van de universiteit van Utah lijken onlangs een belangrijke stap te hebben gezet op weg naar een methode waarmee de temperatuurgevoeligheid van een hydrogel wél van tevoren kan worden afgestemd (Nature, 4 februari 1999). En nog veel belangrijker, ze maakten daarvoor gebruik van heel gangbare bestanddelen. Zo werd de ruggengraat gevormd door een veel gebruikt, synthetisch polymeer. Op bepaalde plaatsen maakten ze daar een speciale eiwitketen aan vast. Deze bestaat uit twee of meer helix-vormige eiwitketens, die op hun beurt weer spiraliserend om elkaar heen zijn gewikkeld. Van dergelijke superspiralen was al lang bekend dat ze structuurveranderingen ondergaan afhankelijk van de temperatuur of de zuurgraad. Het is nu voor het eerst dat iemand op het idee kwam om ze te gebruiken in hydrogels. Omdat voor de koppeling met de hoofdketen gebruik werd gemaakt van metaalionen en histidine, een heel algemeen voorkomend aminozuur, is in principe elke andere superspiraal op identieke wijze in te bouwen, zelfs in verschillende combinaties. Hoewel er een aantal variëteiten bekend zijn die `langs natuurlijke weg' zijn geëvolueerd, is het ook mogelijk via genetische manipulatie kleine wijzigingen aan te brengen om de temperatuurgevoeligheid een beetje te veranderen. Bovendien biedt de omgeving van deze superspiralen een ideale schuilplaats voor andere therapeutische eiwitten. Die zouden zonder hun biologische activiteit te verliezen kunnen worden opgenomen om als de omstandigheden gunstig zijn hun werk te gaan doen.

    • Rob van den Berg