De vrucht van eenzaamheid; OP IJSLAND LIGT DE SLEUTEL VAN HET MENSELIJK ERFELIJK MATERIAAL

Bij veel bewoners van IJsland stroomt het Vikingbloed onverdund door de aderen. Op het lang geisoleerde eiland liggen ziektegenen voor het oprapen.

EEN ANONIEM bedrijfspand op een industrieterrein aan de rand van Reykjavik. Binnen staan dozen in de gang, hangen kabels uit de muur en boren werklieden gaten in vloer en plafond. Achter een deur met cijferslot zoeven witgeklede jonge mensen op stoelen op wieltjes heen en weer tussen computers en laboratoriumapparatuur. In deze uithoek van Europa zoeken zij bedrijvig naar genen die verantwoordelijk zijn voor hart- en vaatziekten, suikerziekte, diverse typen kanker, schizofrenie en meer. Voormalig Harvard-hoogleraar dr. Kari Stefansson is ervan overtuigd dat hij die genen kan oppikken uit het DNA van de nakomelingen van een kleine groep Vikingen die nu IJsland bevolken. Daarvoor keerde hij twee jaar geleden terug en richtte het bedrijf de CODE Genetics op.

De bijzondere waarde van het IJslands genoom is het gevolg van isolatie en natuurrampen. Zo'n 1100 jaar geleden arriveerde een groep Vikingen van Noorwegen op dit eiland van gletsjers en geysers, ijs en stoom in de noordelijke Atlantische Oceaan. Deze groep immigranten - de schattingen over hun aantal lopen uiteen van 500 tot 2.000 - overleefde hier in barre klimatologische omstandigheden, geisoleerd van de rest van de wereld. Zo was er tot 1945 van buitenlandse handel nauwelijks sprake noch van verdere immigratie. Dit heeft geleid tot een grote genetische homogeniteit.

STAMOUDER

Genetische homogeniteit houdt in dat een bevolking relatief grote, volstrekt identieke stukken DNA gemeenschappelijk heeft. Het zijn kopieen zijn van het DNA van de eerste immigranten. Bij een kleine groep stamouders is een erfelijke ziekte oftewel een afwijking binnen een gen, vaak terug te voeren op een drager binnen de groep immigranten (het zogeheten stamouder- of foundereffect).

Twee natuurrampen versterkten de homogeniteit van de IJslandse bevolking: een uitbraak van de pest in de 15de eeuw die de bevolking van 70.000 terugbracht tot 25.000 mensen, en een vulkaanuitbarsting in de 18de eeuw die door verwoesting van de oogst een hongersnood teweegbracht. Tegenwoordig telt IJsland 280.000 inwoners bij wie het Vikingbloed nog tamelijk onverdund door de aderen stroomt.

Volgens dr. Kari Stefansson, met zijn rijzige gestalte, korte grijze baard en staalblauwe ogen zelf het prototype van een Noorman, is IJsland 's werelds ideale genetische reservaat: ``De genetische homogeniteit maakt het zoeken veel eenvoudiger. Verder bestaan hier uitgebreide stambomen waardoor we doelgerichter kunnen werken en bovendien zijn de medische dossiers de laatste 60 jaar bewaard gebleven en er is een goed gedocumenteerde weefselbank.'

Om de overerving van genetische defecten in kaart te brengen zijn stambomen nodig. Nu zijn die in IJsland vanaf de vroegste vestiging nauwkeurig bijgehouden. Hun bestaan is voor een belangrijk deel te danken aan de IJslandse gewoonte van naamgeving. Een kind krijgt er een achternaam die is afgeleid van de voornaam van de vader of moeder. Een voorbeeld: een zoon van Jon en Sigrun krijgt de achternaam Jonsson (zoon van Jon). Bij zo'n systeem moet een degelijke stamboom zicht houden op de familieverbanden.

Binnen deCODE werken genealogen nu aan een gecomputeriseerde stamboom die huidige inwoners relateert aan de vroegste immigranten. Projectmanager genealogie Thordur Kristjansson toont het voorgeslacht van Kari Stefansson. Via voorouder Arni Hardarsson (geboren in 1740) komt hij uit bij Bjorn Grimsson, geboren in 775 in Noorwegen, vader van een van IJslands Vikingimmigranten.

Zo'n reis door de generaties is indrukwekkend, maar geschiedkundige Gudrun Asa Grimsdottir van het Magnusson Instituut voor oude handschriften twijfelt aan de juistheid van de exercities. Zij wijst erop dat in de vroegste manuscripten feiten en fictie moeilijk van elkaar te scheiden zijn en dat tijdens de pestepidemie veel afstammingsgegevens verloren zijn gegaan: ``In de zeventiende eeuw geloofde men al niet meer dat men stambomen kon herleiden tot de immigranten, dus hoe zouden wij dat nu kunnen.' Maar een groot deel van de stambomen is ongetwijfeld zeer bruikbaar.

Andere waardevolle informatie ligt in de archieven van Reykjaviks ziekenhuis Lands Spitalinn. Patholoog en toneelschrijver dr. Valgardur Egilsson opent de stalen deur aan het eind van een gang. Tl-buizen flitsen aan en Egilsson pakt een van de honderden witte dozen uit een van de stalen archiefkasten. Hij ligt vol met witte plastic strips met een soort doosje in het midden. Vanaf de jaren dertig hebben de pathologen hier kleine stukjes weefselmonster in blokjes paraffine bewaard. Patientendossiers werden al eerder nauwgezet bijgehouden en bewaard.

DeCODE is zeer geinteresseerd in beide verzamelingen. De patientendossiers verschaffen informatie over ziektebeelden in voorgaande generaties. Uit de weefselmonsters is het bijbehorende DNA te winnen. Egilsson is nog niet direct benaderd over het gebruik van de verzamelingen.

Stefansson wil uiteindelijk een zo volledig mogelijk bestand opbouwen met gegevens over alle 750.000 inwoners die IJsland ooit gehad heeft. Het bestand moet de plaats van ieder individu in de stambomen vermelden, eventueel aangevuld met geregistreerde ziektebeelden uit medische dossiers en genetische data uit bloed- of weefselmonsters.

Ter bescherming van de privacy van nog levende nakomelingen worden de gegevens `onthoofd' en onder code verwerkt.

Het is makkelijker bedacht dan gedaan. Hoewel Stefansson in interviews graag schermt met de schat aan erfelijke informatie die IJsland te bieden heeft, zijn de onderhandelingen over toegang tot de ziekenhuisarchieven nog niet begonnen. Ook zijn de IJslanders minder massaal bereid tot afgifte van bloedmonsters dan deCODE's publiciteit wil doen geloven. Gevreesd wordt voor misbruik van genetische gegevens door bijvoorbeeld verzekeringsmaatschappijen, alle officiele bezweringen van de onmogelijkheid hiervan ten spijt.

Dr. Kari Stefansson vindt dat het tijd is om IJslands uitzonderlijke natuurlijke rijkdom te exploiteren: ``We kunnen nu de vruchten oogsten van duizend jaar eenzaamheid en twee natuurrampen.'

De vraag naar de functie van genen wordt steeds actueler. Het in 1990 begonnen Humane Genoom Project, dat als doel heeft het menselijk DNA in kaart te brengen, wordt naar verwachting binnen enkele jaren afgerond. Maar dan begint het eigenlijke werk pas: het ontcijferen van de gegevens. Naar verwachting zal het project 60.000 tot 100.000 genen opleveren waarvan de functie grotendeels onbekend is. DeCODE wil aan de functiebepaling werken met een methode die alleen toepasbaar is binnen homogene bevolkingen, waarbij bij veel mensen de kenmerken van zeer verre voorouders nog in het DNA liggen (kader 1). Deze gedachte wordt niet alleen in IJsland toegepast. Ook eilanden in het Caraibisch gebied en andere in korte periode gekoloniseerde of lang geisoleerde gebieden (in Nederland: Friesland) worden door genenjagers bezocht (kader 2).

Decode-genetics

In 1996 richtte Kari Stefansson het bedrijf deCODE-Genetics op om te voorkomen dat anderen de genetische rijkdom van IJsland zouden exploiteren. Hij begon het bedrijf met twaalf mensen als nevenactiviteit bij zijn hoogleraarschap in Harvard. Nu leidt hij een bedrijf dat ruim 200 jonge academici in dienst heeft.

Vorig najaar, een jaar na de oprichting, publiceerde deCODE zijn eerste belangrijke resultaat in het tijdschrift Nature Genetics. De genen voor de erfelijke vorm van tremor (beven van armen, handen en soms ook hoofd) was gelokaliseerd op chromosoom 3. Stefansson: ``Het was slechts het bewijs dat onze methode werkte. Tremor was een ziekte waar niemand aan werkte zodat we met deze keuze niemand het gras voor de voeten wegmaaiden. Maar de impact van het artikel was enorm.'

Dr. Klaus Lindpainter hoofd genetisch onderzoek van de Zwitserse farmaceut Hoffman-La Roche was een van de mensen die op het artikel reageerden. Met zijn cowboylaarzen en aluminium koffer voldoet hij niet aan het stereotype beeld van een Zwitserse farmaceut. Lindpainter heeft, net als Stefansson zijn wortels in Harvard: ``Kari werkte bij mij aan de overkant van de straat, maar we hebben elkaar er nooit ontmoet.'

De eerste ontmoeting tussen de beide ex-professoren had vorig jaar juli in Reykjavik plaats. ``De zon scheen nog volop toen ik tegen middernacht aankwam' herinnert Lindpainter zich. De heren waren het snel eens over de samenwerking en sloten een contract af ter waarde van maximaal 200 miljoen dollar voor de opsporing van twaalf veelvoorkomende ziekten op het gebied van stofwisseling, zenuwziekten en hart- en vaatziekten. Voorbeelden zijn schizofrenie, manische depressie, type-II-diabetes en Alzheimer.

Na vergelijking met soortgelijke projecten elders in de wereld koos Lindpainter voor IJsland vanwege de bijzondere populatie: ``Als de genetica ergens kan werken, is het wel in IJsland. Als we hier niet slagen, dan lukt het nergens en zal de toegepaste genetica voor de farmaceutische industrie een droom blijven.'

Het tremor-artikel heeft voor een doorbraak gezorgd, maar de meeste ziektegenen zijn minder eenvoudig te lokaliseren. Tremor erft over als dominante eigenschap volgens de klassieke kruisingsleer van Mendel. Veel andere ziekten hebben wel een erfelijk karakter, maar onttrekken zich aan de mendeliaanse theorie. Men spreekt van complexe genetische ziekten, waarbij de term complex inhoudt dat de genetische achtergrond van een ziekte onbegrepen is. Stefansson: ``Complexe ziekten zijn moeilijk te bestuderen binnen families, omdat ze de neiging hebben generaties over te slaan en vaak een samenspel zijn van een aantal genen en omgevingsfactoren. Je moet dus werken met genetisch verwante populaties waarvan de verwantschappen goed bekend zijn en waarvan de ziektegeschiedenissen goed zijn gedocumenteerd.' Dit is het soort puzzels waaraan de onderzoekers van deCODE eigenlijk willen werken. Stefansson zegt inmiddels een tiental complexe ziekten op het spoor te zijn, waaronder de huidziekte psoriasis en de zenuwziekte multiple sclerose. Verdere gegevens houdt hij achter in afwachting van de publicatie van zijn artikelen.

formica tafels

De markt van Reykjavik is vanwege het klimaat overdekt. In een hoek van de loods is een Oost-Europees aandoend cafe ingericht. Een buffet serveert grote taartpunten en sandwiches met veel mayonaise. Kale muren en formica tafels bepalen de inrichting en de gasten produceren een stevig rookgordijn.

De bezoekende IJslanders lijken niet geobsedeerd door gezondheid en lifestyle.

In hoeverre is gezond leven eigenlijk nog van belang als alle belangrijke ziekten erfelijk bepaald blijken te zijn? Stefansson: ``De meest voorkomende ziekten ontstaan op het snijvlak tussen omgeving en aanleg. Het beste voorbeeld is longemfyseem. In IJsland vind je die ziekte alleen onder rokers. Vijftien procent van de rokers ontwikkelt longemfyseem en bijna al die gevallen komen in families voor met meer patienten. In dat geval is het duidelijk wat je moet doen: stop met roken en je vermindert - ondanks je aanleg - de kans om longemfyseem te krijgen bijna tot nul.' Stefansson ziet genetische informatie als mogelijkheid voor het individu om meer controle te krijgen over de eigen gezondheid.

Lindpainters benadering is pragmatischer: ``De epidemiologische benadering zoals tellen hoeveel sigaretten iemand rookt en dat relateren aan longkanker is nu wel rond, maar tot nu toe zijn we niet in staat geweest de genetische component te onderzoeken die iemand voorbestemt voor een bepaalde ziekte.' Lindpainter ziet genetische kennis van ziekten als het begin van een fundamenteel andere geneeskunde: ``Roche ziet de toekomst van de geneeskunde in wat we noemen de geintegreerde gezondheidszorg. Onze rol beperkt zich daarbij niet langer tot het leveren van geneesmiddelen, maar strekt zich uit tot middelen voor de diagnostiek waarmee is na te gaan aan welke variant van een ziekte een patient lijdt en hoe hij zal reageren op een bepaald geneesmiddel.' Roche verwacht met de genetische kennis van ziekten de diagnose en behandeling te kunnen individualiseren. Daarnaast kan diezelfde kennis volgens Lindpainter duizenden nieuwe moleculaire aangrijpingspunten voor evenzovele nieuwe geneesmiddelen opleveren.

Stefansson zelf zegt niet primair geinteresseerd te zijn in geneesmiddelen. ``We zijn in de eerste plaats een genetisch- onderzoeksbedrijf en we willen bijdragen aan nieuwe kennis over de menselijke genetica.' Wetenschappelijke publicaties zijn voor hem de belangrijkste bedrijfsresultaten. Maar hij draagt de verantwoordelijkheid voor een bedrijf met meer dan 300 personeelsleden. Stefansson combineert zelf gekozen onderzoeksprogramma's met contractwerk. Volgens zijn zeggen verschilt zijn huidige bedrijfspraktijk daarin overigens weinig van zijn Amerikaanse hoogleraarschap. Hoewel sommigen zijn manier van wetenschap bedrijven met wantrouwen volgen, heeft Stefansson IJsland wetenschappelijk op de wereldkaart gezet. IJslandse academici keren nu na hun opleiding in Zweden of de Verenigde Staten terug naar hun land. Voor het eerst is er werk voor hen. Stefansson: ``Eindelijk heeft IJsland iets anders te exporteren dan vis en walvisvlees en academici: kennis.'

Inzoomen op het genoom

Het humaan genoom telt drie miljard baseparen, de eenheden van de genetische code aangeduid met de letters A, T, C en G. De baseparen liggen aaneengeregen in lange moleculen DNA, waarvan mensen, dieren en planten er net zoveel hebben als ze in iedere lichaamscel chromosomen bezitten. Het menselijk genoom bevat 60.000 tot 100.000 genen, dat zijn DNA-volgorden die het recept bevatten voor een eiwit. Het meeste DNA (zo'n 95%) codeert niet voor eiwitten en wordt wel aangeduid met de term junk-DNA.

Dit niet-coderende DNA vormt een belangrijk aanknopingspunt voor het opsporen van ziektegenen. DeCODE zoekt binnen het junk-DNA naar gebieden van een bepaalde lengte die voorkomen bij mensen met een bepaalde ziekte, maar die ontbreken bij familieleden die de ziekte niet hebben.

Dat is gewoner dan het lijkt want het humane genoom kent een groot aantal gebieden die per individu in lengte verschillen. De lengteverschillen erven over, net zoals de basenvolgorden overerven. De achterliggende gedachte is dat het ziekteverwekkende gen binnen het gebied met de ziektespecifiek overgeerfde lengte ligt.

De zoektocht begint met het vastreageren van 4.000 markers, verspreid over het hele DNA. Markers zijn fluorescerende moleculen die zich op bekende plaatsen aan het DNA hechten. Het DNA wordt enzymatisch in grote brokken geknipt. Met een chromatografische techniek (gel-elektroforese) wordt daarna de lengte van de brokstukken DNA bepaald. Dat is de eerste stap in de fragmentanalyse van het erfelijk materiaal. Met behulp van de markers zijn de brokstukken te identificeren.

Wanneer het DNA van voldoende patienten en niet-patienten is geanalyseerd op de lengten van deelgebieden bepalen statistici welk gebied met een ziekte samenhangt. Zodra het gebied eenmaal geidentificeerd is tot op een niveau van 200.000 baseparen (minder dan 0,1 promille van het totale genoom) wordt de volledige basevolgorde hiervan bepaald. Computeranalyses bieden dan zicht op de genen binnen dit specifieke deel.

De laatste stap is de vergelijkende analyse van de basevolgorden bij verschillende patienten en niet-patienten, om erachter te komen wat nu precies de mutatie in het gen is dat de ziekte veroorzaakt. Dat kan een verandering in een base zijn of het ontbreken of ook de invoeging van een groot stuk.

Genenjacht

Geisoleerde bevolkingsgroepen mogen zich verheugen in een groeiende belangstelling van de farmaceutische industrie. Maar door een aantal incidenten tussen genenjagers en inlandse bevolking is er een diep wantrouwen gegroeid tegen wat bekend is geworden als genetische piraterij of helikopterwetenschap.

Prof. K. Kidd mede-oprichter van het Humane Genome Diversity Project (HGDP), stelt dat er in het recente verleden grote blunders zijn begaan bij het verzamelen van DNA-monsters. Een zo'n roversexpeditie werd vastgelegd in de BBC-documentaire The Gene Hunters. Onderzoekers van een farmaceutisch bedrijf trokken de jungle in van Colombia, officieel om bewoners te onderzoeken op diabetes. In werkelijkheid vertrokken ze spoorslags met de getrokken bloedmonsters die bedoeld waren voor de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen.

Vaker dan door dit soort piraterij ontstaat wrevel tussen onderzoekers en onderzochten door onbedoelde misverstanden. Zo verzamelde het Samuel Lunenfeld Research Institute in 1993 bloedmonsters op het eiland Tristan da Cunha. De onderzoekers hadden wel toestemming aan de eilandraad gevraagd, maar niet aan de bewoners. Met als gevolg dat de bevolking zich misbruikt voelde. Drie jaar later bij het tweede bezoek, ging dat anders. Toen werden vooraf brochures verspreid en werd toestemming gevraagd aan zowel de overheid als aan de personen zelf. Bovendien werd overeengekomen dat medicijnen die eventueel ontwikkeld zouden worden gratis ter beschikking zouden worden gesteld aan de eilandbevolking. Het IJslandse bedrijf deCODE legt in contracten met farmaceutische industrieen ook vast dat geneesmiddelen die ontwikkeld worden met de genetische informatie uit IJsland gratis ten goede zullen komen aan de IJslandse gezondheidszorg.

Opgedane ervaringen bij genetische expedities zijn verwerkt in de richtlijnen voor humaan genetisch onderzoek die vorig jaar door het HGDP gepubliceerd werden onder de titel Model Ethical Protocol (MEP). De hoofdpunten hieruit zijn dat de onderzochten beschouwd dienen te worden als researchpartner met zeggenschap over de onderzoeksdoelen en met het recht geinformeerd te blijven over de voortgang van het onderzoek.

Daarnaast zal zowel de groep als het individu instemming moeten verlenen en ten slotte zijn de onderzoekers verplicht meewerkende gemeenschappen te compenseren met een concrete beloning. Onderzoekers van het HGDP of zij die van de verzamelingen van deze organisatie gebruik willen maken moeten voorts kunnen aantonen dat ze volgens het ethisch protocol te werk zijn gegaan.