Het niet-pluis-gevoel; ARTSEN MELDEN VOORAL ERNSTIGE ZELDZAME BIJWERKINGEN VAN MEDICIJNEN

Medicijnen die werken hebben ook ongewenste bijwerkingen. De kunst is ze op te sporen. Ron Meyboom promoveerde deze week op het nut van de bijwerkingenregistratie in de jaren zeventig en tachtig.

IN HET BEGIN van de jaren zestig werden in Europa opeens duizenden baby's met ontbrekende of sterk misvormde ledematen geboren. Niet in de Verenigde Staten, want daar was het medicijn softenon niet op de markt. De affaire leidde tot het instellen van overheidsinstanties die beoordeelden of een geneesmiddel veilig genoeg was. Maar ook registratie bleek geen garantie voor het uitblijven van ongewenste bijwerkingen. De meeste Westerse overheden richtten daarop in de jaren zeventig meldpunten op waar artsen bijwerkingen konden melden.

De arts Ron Meyboom was vanaf 1973 hoofd van het Nederlandse Bureau Bijwerkingen. Het bureau viel onder de inspectie voor de geneesmiddelen. De resultaten werden gemeld aan het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen. Dat besliste vervolgens welke maatregelen nodig waren.

In de jaren negentig verkleinde de terugtredende overheid de gezondheidsinspectie. Het Bureau Bijwerkingen kromp mee. Het registrerende College stond in dezelfde tijd bloot aan zware kritiek van de farmaceutische industrie vanwege de grote achterstand bij de beoordeling van nieuwe middelen. Tegenwoordig is het registratiewerk een Europese aangelegenheid. Het European Medicines Evaluation Agency (EMEA) in Londen laat de nationale registratiecollege's de ingediende registratiedossiers beoordelen, maar niet ieder Europees land doet dat werk opnieuw. Voor de brokken die een nieuw medicijn mogelijk veroorzaakt blijven echter de nationale ministers van volksgezondheid verantwoordelijk.

De Europese richtlijnen voor het bijhouden van het geneesmiddelengebruik maakten in de jaren negentig duidelijk dat de Nederlandse bijwerkingenregistratie niet aan de eisen voldeed. Die taak heeft het ministerie nu uitbesteed aan de Stichting Landelijke Registratie Evaluatie Bijwerkingen (Lareb) dat in 's-Hertogenbosch is gevestigd en twee jaar geleden zijn definitieve vorm heeft gekregen.

In 1997 kreeg het Lareb, dat werkt met vijf in regio's gevestigde consulenten, ruim 5.500 meldingen van vermoede bijwerkingen. Dat waren er weer 600 meer dan in 1996 en bijna 2.000 meer dan in 1995. Die toename komt niet doordat er veel slechte medicijnen op de markt zijn gekomen, maar doordat Lareb artsen en apothekers stimuleert om bijwerkingen te melden. Meyboom bereidde zijn proefschrift voor bij het Lareb.

Lareb slaat de binnengekomen meldingen op in computers en analyseert die databestanden. Maar in 1973 bestonden er nog geen PC's geen computernetwerken, geen grote geautomatiseerde databestanden met patient- en medicatiegegevens in de gezondheidszorg. Wat kon een Bureau Bijwerkingen toen beginnen?

Meyboom: ``Toen ik er in de jaren zeventig kwam was volgens de stand van de wetenschap een centraal meldpunt de enige denkbare methode voor een bewakingssysteem. Men kon niks anders bedenken, er was waarschijnlijk ook niks anders denkbaar, maar het was onduidelijk of het iets zou opleveren. Terugkijkend is mijn conclusie dat het Bureau Bijwerkingen een stroom van berichten en publicaties heeft opgeleverd over bijwerkingen die heel gevarieerd in ernst zijn. Blijkbaar is het normaal dat bij een geneesmiddel, ondanks goedkeuring door een registratiecollege, nog van alles ontdekt wordt. Dat inzicht is de laatste decennia zo sterk gegroeid dat er tegenwoordig al over gesproken wordt om de registratie minder belangrijk te maken en geneesmiddelen een voorlopige registratie te geven. Ze kunnen dan sneller op de markt komen maar de fabrikant moet nog aanvullend onderzoek van goede kwaliteit laten verrichten.'

Het Bureau publiceerde tussen 1973 en 1990, toen Meyboom er werkte, 107 keer over bijwerkingen die met enige tot grote waarschijnlijkheid aan een bepaald medicijn waren toe te schrijven.

Het waren publicaties in het eigen bulletin, in het Geneesmiddelenbulletin, in het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde en in buitenlandse bladen als The Lancet, de British Medical Journal en The New England Journal of Medicine. Meyboom: ``En er waren twee Brieven aan Alle Artsen bij, wat toch een dramatisch gebeuren is. Dat is echt reageren op dreigende calamiteiten. Die brieven gingen over halcion en over practolol. De inspectie verstuurde ze omdat er een acute verdenkingen van ernstige bijwerkingen waren die verstrekkende gevolgen voor de gezondheid van de gebruikers kon hebben. Als het allemaal waar is. Je wist het nog niet zeker, maar de verdenking was zo ernstig dat je toch onmiddellijk iets moest doen. Practolol kon scleroserende peritonitis veroorzaken, een buikvliesontsteking. Halcion veroorzaakte acute psychosen.'

Over het effect van zijn meldingen is Meyboom gedwongen bescheiden. In het proefschrift staat kortweg: ``De bijdrage van de farmacovigilence (geneesmiddelenbewaking) aan de geneesmiddelenregulerende overheid (het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen), d.w.z. aan aangebrachte veranderingen in de bijsluiter of het doorhalen van de registraties werd niet bestudeerd vanwege bij het College in stand gehouden geheimhouding.' Wat Meyboom wel weet is dat van 12 van de 107 besproken middelen de registratie is doorgehaald. Een doorhaling betekent dat een medicijn niet meer in Nederland voorgeschreven en verkocht mag worden.

Meyboom: ``Ik kan ook wel zeggen dat het college zelden puur op de meldingen van het Bureau Bijwerkingen is afgegaan. Voor zover ze een rol hebben gespeeld waren ze altijd ondersteunend en illustrerend. Maar zelfs als de dossiers van het College openbaar waren is het de vraag of je de werkelijke reden er uit zou kunnen halen.

Negen van de tien doorhalingen waren terugtrekkingen. De fabrikant trok dan de registratie in en haalde het product uit de handel. De reden bleef verborgen. Soms besloot een fabrikant de registratie niet te verlengen omdat na meldingen na een hearing en protesten - er zijn natuurlijk vaak grote commerciele belangen mee gemoeid - het College een brief schreef met de boodschap `het College is voornemens om de registratie door te halen'. Waar het mij om ging was om te laten zien hoe in Nederland bijwerkingen werden ontdekt.'

Maar het is toch geen academische kwestie? Het gaat er toch ook om hoe daar op een efficiente manier mee werd omgesprongen?

Meyboom: ``Het Bureau Bijwerkingen is begonnen als een soort ambtelijke routine. Men wist niet of spontane melding van bijwerkingen zou werken. Stapje voor stapje is dat werk onderdeel geworden van een hele nieuwe manier van kijken naar de therapeutische waarde van een geneesmiddel. Er zijn argumenten ontwikkeld om te beslissen wanneer een melding van een bijwerking een valide signaal is en wanneer niet. Die argumenten hebben we op een rij gezet en dat heeft nog niet iemand eerder gedaan. We snappen nu wat een bijwerkingsignaal is en weten hoe we het moeten beoordelen op zijn geloofwaardigheid.'

Het heeft ertoe geleid dat het Lareb nu in zijn jaarverslag schrijft dat de regiocoordinatoren regelmatig naar de melders van bijwerkingen terugkeren om nadere informatie te vragen. Soms zit daar een verzoek om aanvullend onderzoek bij de patient bij. Lareb verhoogt de kwaliteit van de melding om het op de melding volgende causaliteitsonderzoek naar het verband tussen medicijn en klacht beter te kunnen uitvoeren. Dat kan zelfs leiden tot een vermindering van het totale aantal meldingen.

Op historische gronden, is Meyboom gebleken, zijn goede meldingen bruikbaarder dan veel klachten. Meyboom: ``Enerzijds kan ik cynisch zijn over het feit dat de meeste artsen uberhaupt nooit melden. Aan de andere kant heb ik de overtuiging dat Nederlandse artsen een goede neus hebben voor de ongewone dingen die gemeld moeten worden, omdat ze nieuwe informatie opleveren. Het niet-pluis-gevoel van de Nederlandse arts is goed ontwikkeld. Nederland was met Belgie jarenlang het land waar kwantitatief het minst werd gemeld. Wij hadden jarenlang nooit meer dan duizend meldingen per jaar. Dat was ook naar omvang van het land gemeten, weinig, vergeleken met de enorme aantallen in Engeland, Duitsland, de Scandinavische landen en later ook Frankrijk. Maar we hadden wel vaak de primeur van een nieuwe en ter zake doende bijwerking. Je kunt er lang over filosoferen hoe dat komt en er is ook wel eens onderzoek naar meldingsgedrag gedaan, maar je moet toch uiteindelijk steeds zeggen dat het meldingsgedrag nog in nevelen is gehuld.'

Hoeveel procent van de artsen meldt nooit?

``In mijn tijd was dat een goede negentig procent. Een huisarts meldde gemiddeld ongeveer twee keer zo vaak als een specialist. Dat is ook wel begrijpelijk. De huisarts is de accountant van de patient. De specialist meldt aan de huisarts wat een patient mankeert. En een patient die na een specialistenbezoek een medicijn krijgt voorgeschreven en dan een ziekte oploopt, gaat daarmee naar de huisarts. En verder is het zo dat sommige bijwerkingen van een medicijn pas worden gezien als het middel van de specialistenpraktijk naar de huisarts verschuift. Dan neemt de consumptie sterk toe, en daarmee de kans op het ontdekken van de echt zeldzame bijwerkingen.

Een geneesmiddel dat voor de huisartsenpraktijk geschikt is, en helemaal een middel dat voor zelfmedicatie vrij wordt gegeven, moet over een veel grotere veiligheid beschikken dan een medicijn dat alleen door specialisten wordt voorgeschreven.'

Meyboom onderscheidt drie typen bijwerkingen. Categorie A is de bijwerking die samenhangt met de dosis en de beoogde activiteit en ontstaat meestal doordat het middel niet specifiek genoeg werkt. In categorie B valt het ongewone en onverwachte. Het is de soms heftige allergische reactie tegen een geneesmiddel, of schade door een afbraakproduct dat door een zeldzaam genetisch enzymdefect niet wordt afgebroken. En C is de statistische bijwerking: er zijn medicijnen die de kans op een ziekte in de nabije of verre toekomst verhogen. Zoals trombose of galstenen bij de pilgebruik of nieuwe kanker na chemotherapie tegen kanker.

Meyboom: ``Tweederde van de bijwerkingen die het Bureau Bijwerkingen beschreef wasn van het type B. De belangrijke type-A-meldingen worden meestal tijdens het registratie-onderzoek wel gevonden. Bijwerkingen van het type B zijn vaak ernstig. Ze kunnen vaak aan de hand van de gebeurtenissen bij maar een paar patienten worden beschreven. Je kunt ze na drie, vier of vijf meldingen met aan zekerheid grenzende waarschijnlijkheid ontdekken. Je moet die eerste twee of drie patienten zien te traceren en daar eens goed naar kijken. Voor het vak dat ik bestudeerd heb moeten dus 10 tot 20% van de dokters regelmatig rapporteren. En je moet daar een beetje mee communiceren zodat ze snappen waar het om gaat. En drie eieren is een paasei. Als je drie goede meldingen hebt kun je in The Lancet.'

Maar hoe dan verder? Dan moet er toch een oordeel komen of het middel op de markt kan blijven? Of het weer naar de specialistenpraktijk moet?

``Bijwerkingenmelders doen aan snelle signaalregistratie en aan signaalverwerking.

Maar daarna is er nog een lange weg te gaan om frequentie, oorzaak en mechanisme op te helderen. Daar heb je de farmaco-epidemiologie voor nodig. Maar die weg wordt vaak niet afgelegd omdat een registratiecollege of de fabrikant het middel van de markt halen. Dan is meteen elke belangstelling verdwenen. Van enkele grote bijwerkingen uit het verleden weten we niet hoe vaak ze zijn voorgekomen en hoe ze ontstonden. Dat kan later lastig worden. Op het ogenblik is er bijvoorbeeld een neiging om piramidon weer terug te halen. Het was een belangrijke oorzaak van vaak dodelijke agranulocytose. Maar het was tegelijkertijd waarschijnlijk de enige sterke asparine-achtige pijnstiller, een NSAID, zonder de bijkomende maagbloedingen. Een op de drie maagbloedingen ontstaat door een NSAID. Maagbloedingen komen veel vaker voor dan agranulocytose, waardoor misschien een op de 10.000 patienten wordt getroffen. Dus er wordt nu, waarschijnlijk op goede gronden, gepleit voor herintroductie van een middel dat in de jaren zeventig een van de paradepaardjes van de bijwerkingenmelders was. Met als argument dat iemand die er binnen een jaar geen agranulocytose van krijgt er waarschijnlijk nooit meer agranulocytose van krijgt. Bovendien is de sterfte bij agranulocytosepatienten in die twintig jaar gedaald van vijftig procent naar ik denk minder dan tien procent. En er is een grote populatie mensen met een zwakke maag die een grote behoefte heeft aan een voor de maag veilige pijnstiller. De aandacht voor de mate van baat en de mate van schade zal veel groter worden. Geautomatiseerde systemen kunnen die gegevens veel beter genereren. Eigenlijk liggen die gegevens al grotendeels klaar. Iedere apotheek en ieder ziekenhuis is geautomatiseerd.

De meeste huisartsen ook. Alleen moet de privacywetgeving toestaan dat we die gegevens gebruiken, en ze moeten lang worden bewaard. Als het zover is is het meldingssysteem het model voor de tijd achter ons. De geautomatiseerde systemen kunnen dan analyseren hoe vaak een middel wordt voorgeschreven, wat de mensen die het gebruiken verder overkomt en of dat aanleiding is om beter naar medicijnen of combinaties van geneesmiddelen te kijken.'