Slappe longen; COPD IS OPEENS EEN NIEUWE VOLKSZIEKTE

Dertig jaar lang zeiden Nederlandse artsen tegen hun piepende, benauwde, slijm opgevende, hoestende en kortademige patiënten dat ze cara hadden. In een paar jaar tijd is cara verdwenen. Je hebt nu astma of copd.

EEN MAN VAN 80 komt de spreekkamer binnen van prof.dr. Dirkje Postma, in het Academisch Ziekenhuis in Groningen. “Loopt u nog in één keer de trap op?” is een van de vragen die ze hem stelt. Zijn vrouw antwoordt voor hem: “Dat hoeft niet meer, want we zijn naar een flat verhuisd met een lift.” Meneer wandelt nog wel. En snel ook, want zijn vrouw houdt hem niet bij.

“Ik weet natuurlijk niet hoe goed zíj nog is, dus in zo'n geval, en helemaal met zo'n lift is het moeilijk om te beoordelen hoe iemands conditie is”, evalueert Postma als het echtpaar de spreekkamer uit is. De man had vrijwel geen klachten over zijn luchtwegen. Maar er is wel een sterk vermoeden, verkregen bij lichamelijk onderzoek, dat hij een tot nu toe ongediagnosticeerde COPD-patiënt is. Dat wordt later bevestigd door de uitslag van bloedonderzoek (te weinig zuurstof, te veel kooldioxide), door longfunctieonderzoek èn door de longfoto: “Kijk, een vrijwel horizontaal staand middenrif. Bij mensen met goede longen staat het bol naar boven.”

Postma: “Toen hij binnenkwam, zag ik het eigenlijk al. Hij ademde uit door zijn mond, met zijn lippen bijna op elkaar geknepen. Dat komt doordat longen van COPD-patiënten, waar de rek vrijwel uit is, moeite hebben met uitademen. Het longweefsel is verslapt, waardoor bij uitademing de luchtwegen niet goed open staan. Door druk op te bouwen in de mond gaat het uitademen iets beter.”

Bij lichamelijk onderzoek had Postma gezien dat de man langer uitademde dan inademde. Bij mensen met gezonde longen duren in- en uitademing even lang. Bij het bekloppen van de borstholte klinkt een holler geluid dan normaal, kenmerkend voor de dode ruimte die in longen ontstaat door longemfyseem. Tien jaar geleden, na een ernstige bronchitis, is de man gestopt met roken.

DUTCH HYPOTHESIS

Onder COPD vallen de overlappende ziektebeelden longemfyseem en chronische bronchitis. COPD is de afkorting van chronic obstructive pulmonary disease. Het is niet voor niets Engels, in tegenstelling tot het voluit Nederlandse chronische aspecifieke respiratoire aandoening (CARA). Prof.dr. Onno van Schayck, hoogleraar preventieve geneeskunde aan de universiteiten van Maastricht en Nijmegen: “In 1961, op het eerste bronchitiscongres werd CARA de Dutch hypothesis genoemd. In het CARA-concept van de toenmalige Groningse hoogleraar Orie hadden de ziekten waarbij slijmvorming en luchtwegvernauwing de patiënt benauwd maken één gemeenschappelijke ondergrond. Het idee was zelfs dat er één genetische oorsprong was. Daartegenover stond de Engelse opvatting die van meet af aan een onderscheid maakte tussen astma en andere aandoeningen, die de Engelsen COPD noemden. Achteraf gezien hebben de Engelsen grotendeels gelijk gehad. Orie zei overigens niet dat CARA één ziekte was. Hij vond het een verzamelterm die om verdere definiëring vroeg, geen diagnose. Longartsen hebben daar meestal wel naar gehandeld, maar in de huisartsenpraktijk werd CARA snel een diagnose. Met als gevolg dat iedereen met het etiket CARA werd behandeld met luchtwegverwijders om de luchtwegen open te zetten en met steroïden om het ontstekingsproces rond de luchtwegen te remmen.”

Voor astmapatiënten bestaan therapieën met bewezen effect en in zinnige combinaties van lang- en kortwerkende luchtwegverwijders, ontstekingsremmers en allergieonderdrukkers. Het medicijnenareaal voor de COPD-patiënt steekt daar schril bij af. Een groep patiënten zegt baat te hebben bij acetylcysteïne (bekend onder de merknaam Fluimucil). Dat is een oud middel waaraan een slijmverdunnende werking word toegeschreven. Maar volgens de geneesmiddelenbeoordelingscommissie van de Ziekenfondsraad kan het 'hoogstens een verbetering van de subjectieve symptomen' geven. Behoorlijk onderzoek ontbreekt. Gebruik van luchtwegverwijders is volgens de COPD-standaard van het Nederlands Huisartsen Genootschap ook niet gebaseerd op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek. Artsen die recht in de leer zijn zeggen dat als luchtwegverwijders goed helpen het een COPD-patiënt betreft die ook astma heeft omdat de luchtwegverwijder vooral de astma verlicht. De bij astma werkzame inhalatiesteroïden doen niets voor 'beginnende' COPD-patiënten, bleek vorig jaar uit de resultaten van een Deense studie bij mensen bij wie de longfunctie ongeveer 10% was afgenomen. Bij mensen met mild tot matige COPD (ongeveer 25% longfunctieverlies) zetten steroïden in de eerste drie tot zes maanden gebruik een rem op verdere achteruitgang. Ook dat werd vorig jaar bekend. Het was het resultaat van de EUROSCOP-studie. Drie weken geleden, op het congres van de European Respiratory Society in Genève, hoorden de longartsen het meest hoopgevend eresultaat tot nu toe. Vooral bij ernstig zieke COPD-patiënten (die de helft van hun longfunctie al kwijt zijn) stopt de achteruitgang van de longfunctie in de eerste drie tot zes maanden steroïdenmedicatie. Het effect blijft tot drie jaar later van betekenis. Bovendien gaat de kwaliteit van leven vooruit (5 punten op een 100-puntsschaal en merkbaar voor de patiënt) en de frequentie van ziektecrises die de patiënt een of twee weken lang doodsbenauwd aan het (ziekenhuis-)bed kluistert neemt af van eens per 9 maanden naar eens per 12 maanden. De vraag is wat er gebeurt als de patiënt na die effectvolle eerste paar maanden weer stopt met steroïden inhaleren. Postma gaat onderzoeken, samen met haar collega prof.dr. P. Sterk in Leiden, met subsidie van NWO, het Astmafonds en farmaceutische industrie Glaxo-Wellcome, of zes maanden steroïden en dan stoppen ook een heilzaam effect heeft.

OMKEERBAARHEID

De inhalatiesteroïden zijn in Nederland alleen geregistreerd voor astma. De registratie voor COPD is aangevraagd. “Maar steroïden worden door COPD-patiënten wel massaal gebruikt,” zegt Van Schayck, “Dat is het gevolg van de aloude gelijkschakeling van de obstructieve luchtwegziekten onder de noemer CARA. Maar het enige voordeel van het CARA-begrip was dat het vooral in het begin van de ziekte voor de huisarts moeilijk is om onderscheid te maken tussen astma en COPD. De beslissende proef is de omkeerbaarheid van de benauwdheid. Kort nadat een astmapatiënt een luchtwegverwijder heeft geïnhaleerd verbetert de geregistreerde maximale luchtstroom bij uitademing aanzienlijk. Maar je moet die proef wel doen op het moment dat een patiënt klachten heeft en op zo'n moment is een patiënt soms niet bij de huisarts. Bij kinderen en de jongvolwassenen is de diagnose geen probleem, omdat COPDdaar bijna niet voorkomt. Maar bij mensen boven de 40 is het onderscheid tussen COPD en astma soms moeilijk.”

Niet bekend

Als de huisarts de diagnose na een paar keer spreekuurbezoek niet kan stellen is de longarts aan de beurt. En die ziet ook niet altijd direct wat er aan de hand is.

Tegenover Postma zit een mevrouw die vreselijk hoest. Ze heeft 'geblazen' en haar longfunctie is eigenlijk normaal. Het lijkt daarom geen COPD, maar de hoestbuien zijn indrukwekkend. Tijdens het beluisteren en bekloppen van de borstkas vraagt Postma terloops: “Kan het zijn dat u zich aan het hoesten heeft gewend?”

“Nou nee, ik dacht het niet,” reageert ze en het onderzoek gaat verder met diep in- en uitademen.

Als ze aangekleed weer achter het gordijn vandaan is gekomen en gaat zitten, komt ze op Postma's vraag terug: “Dokter, denkt u echt dat het hoesten me tussen de oren zit?”

“Nee, ik bedoel niet dat u niet echt zou moeten hoesten, maar kijk, iedere keer als je hoest irriteer je het slijmvlies in je luchtwegen. Als je het vaak doet ziet het er uit als de huid van je hand als je die hebt geschaafd. En zo lang de huid in de luchtwegen beschadigd is, is hij geïrriteerd en blijft de hoestprikkel bestaan. Het kan dus zijn - als je net iets te veel hoest - dat je de beschadiging in stand houdt. Daarom laat ik nu bij u een scopie doen, om te zien of het slijmvlies is beschadigd of dat er nog een andere oorzaak voor het hoesten is. Verder veranderen we de medicijnen. Als dat niet helpt moeten we misschien de logopedist inschakelen.”

“O gelukkig. Ik vraag het omdat ik steeds bang ben dat ik me aanstel.”

Postma, later haar plannen uitleggend: “Die bronchoscopie wil ik ook laten doen om uit te sluiten dat er toch niet ergens een pinda in de luchtpijp zit die last veroorzaakt, maar ik denk zeker dat er een portie gewenning bij zit. Ik had haar huisarts gevraagd om prednison voor te schrijven. Dat heeft zij nog niet gehad. Astma is nog niet echt met een steroïdkuur uitgesloten, maar de histamineproef liet weinig hyperreactiviteit zien. Dan blijft de mogelijkheid van een eosinofiele bronchitis over.”

Eosinofiele bronchitis kenmerkt de overlap van COPD en astma. Beide gaan gepaard met een ontstekingsproces van de luchtwegen. Het ene veroorzaakt door hyperreactiviteit, het andere vooral door de schadelijke stoffen in tabaksrook. Maar bij de ontstekingen zijn verschillende soorten afweercellen betrokken. Bij astma liggen er vooral eosinofielen in het luchtwegweefsel. Bij COPD zijn het neutrofielen. En als ze geprikkeld worden scheiden eosinofielen stoffen uit waardoor de luchtwegen samentrekken, terwijl neutrofielen chemicaliën produceren die de elastische vezels in longweefsel voorgoed vernielen, waardoor de rek uit de longen verdwijnt. Dit is het eenvoudigste model. De grote vraag is waarom de ene mens astma krijgt, de ander COPD en de derde gezonde longen houdt, ook als hij zijn hele leven rookt als een schoorsteen.

ASTMA-GEN

Postma denkt in de eerste plaats aan genetische aanleg. “Hoeveel genen dat zijn? Veel. Nee echt, ik weet niet hoeveel. Er zijn een aantal locaties, maar er is nog niet een echt astma-gen gevonden. Het zijn er veel en ik hoop dat we in de toekomst de variabiliteit in astma aan genafwijkingen kunnen toewijzen. Veel moeilijker is het om bepalende genen voor COPD te vinden. Astma komt meestal op de kinderleeftijd al tot uiting. COPD veel later. Familie-onderzoek is veel moeilijker, maar er zijn genoeg aanwijzingen voor erfelijke aanleg. Rokende kinderen van ouders met COPD hebben een snellere achteruitgang van longfunctie dan rokende leeftijdgenoten met niet-COPD ouders. En 90 procent van de COPD-patiënten is weliswaar roker of ex-roker, maar slechts 10 procent van de rokers krijgt COPD. Dus het is te verwachten dat er mensen zijn die zijn beschermd tegen longschade door tabaksrook.”

Prof.dr. Aalt Bast, gedurende zijn hele carrière al geïnteresseerd in de schade die zuurstofradicalen in het lichaam aanrichten en sinds kort als hoogleraar toxicologie verkast van de Vrije Universiteit in Amsterdam naar de Universiteit van Maastricht, vermoedt ook dat sommige rokers in aanleg beter beschermd zijn dan andere. De eerste harde aanwijzing daarvoor is een gevonden afwijking in het gen dat codeert voor het enzym microsomale epoxidehydrolase. Dat zet - als het in goede doen is - de schadelijke epoxiden (driehoekige verbindingen van twee koolstofatomen en een zuurstofatoom) door een reactie met water om in een onschadelijke alcoholverbinding. Mensen bij wie dat enzym niet goed werkt, hebben een vier- tot vijfmaal hogere kans op COPD.

VOEDING

Bast richt zich in zijn eigen onderzoek, samen met de voedingsonderzoekers van zijn nieuwe universiteit, op de mogelijke rol van voeding bij de bescherming tegen longschade. Het uitgangspunt is dat veel voedselbestanddelen een zuurstofradicaal vangende werking hebben: “We weten dat het slijm in onze keel en longen allerlei stoffen bevat die zuurstofradicalen stabiliseren. Glutathion is daarbij belangrijk, maar ook vitamine C en E en albumine en urinezuur. Catalase en superoxidedismutase zijn enzymatische radicalenwegvangers. Hoeveel van alles en welke functie ze hebben weten we nog niet. Maar uiteindelijk wil ik kijken of de samenstelling van het antioxydantenscherm via componenten in de voeding te sturen is en of de bescherming beter wordt.”

Komt er, behalve voeding tegen longschade, ooit een nieuwe generatie medicijnen die de gestage achteruitgang van longfunctie bij COPD-patiënten echt stopt? Op het longartsencongres in Genève hield prof.dr. Peter Barnes van het National Heart and Long Institute in Londen een gloedvol betoog. Hij behandelde de ontstekingsreactie bij COPD. Door die reactie blijven de slijmcellen slijm produceren. Slijm veroorzaakt aanhoudende hoestbuien, verstopping van de luchtwegen, benauwdheid, infecties, kortom tot chronische bronchitis. In die keten van gebeurtenissen spelen ontstekingsmediatoren, door afweercellen geproduceerd en op hun beurt andere afweercellen of slijmcellen activerend, een grote rol. De boosdoeners die voor blijvende schade zorgen zijn de proteasen en de zuurstofradicalen die met sigarettenrook binnenkomend niet alleen schade veroorzaken maar ook meteen afweercellen activeren die vervolgens weer nieuwe zuurstofradicalen produceren. Barnes somt moeiteloos een rij nieuwe middelen op die beloften inhouden voor de toekomst, maar die nauwelijks bij de mens zijn geprobeerd en nog in het proefdierstadium verkeren: neutrofielenremmers, zoals interleukine-8-antagonisten, 5'-lipoxygenaseremmers, en interleukine-10, en fosfodiesterase-4-remmers, en NF-kappa-B-remmers en antioxydanten, zoals glutathion-analoga en de nitronen, de zogenaamde spin-traps.

Aan de lunchtafel in de kantine van het AZG reageert Postma broodnuchter op de opsomming: “Barnes heeft altijd een prachtig verhaal. Het is een uitstekende onderzoeker, steeds boordevol nieuwe ideeën waar hij zich onmiddellijk op stort. Ik ben een stuk selectiever. Ik betwijfel of al die stoffen iets gaan betekenen. Ik wil nieuwe stoffen alleen onderzoeken als ze passen in mijn programma waarin we met artsen, farmacologen, pathologen en genetici uitzoeken hoe het ontstekingsproces bij astma en COPD ontstaat en hoe het zich ontwikkelt.”

En aan de andere kant van Nederland, in Maastricht, wordt Barnes' laatste idee, waarmee hij in Genève de handen van zijn publiek op elkaar kreeg, van tafel geveegd. Barnes zei: “Maar uiteindelijk moeten we het niet hebben van medicijnen. Uiteindelijk moeten we COPD-patiënten nieuw longweefsel geven. Niet met transplantaties, maar door ze hun eigen longen te laten vernieuwen, in hun borstkas. De groeifactoren die verantwoordelijk zijn voor de aanmaak van longweefsel en bloedvaten worden nu gevonden.”

Bast werpt tegen: “Maar van de groeifactoren die beschadigde longepitheelcellen maken is aangetoond dat ze niet alleen epitheelcellen tot groei aanzetten, maar ook de gladde spiercellen die rond de luchtwegen liggen. Daar groeien dan te dikke spierwanden omheen, waardoor vernauwde luchtwegen ontstaan. Dan groeien er dus astmatische longen. Misschien kan het ooit beter, maar voorlopig zou ik er niet op hopen.”