Choline vormt geheugen; OVERDRACHT VAN METHYLGROEPEN GESTOORD BIJ ALZHEIMERPATIËNTEN

Hoe ouder, hoe groter de kans op dementie. Recent onderzoek ontrafelt mogelijke oorzaken op moleculair niveau.

WERD LONGONTSTEKING in de tijd vóór de komst van antibiotica de 'oudemannenvriend' genoemd - oude en verzwakte mensen waren dan verzekerd van een snelle dood -, dementie kan met recht een 'vijand' worden genoemd. Men verliest geleidelijk aan alles wat het leven de moeite waard maakt: geheugen, herinnering, persoonlijkheid, contact met vrienden en familie, en overlijdt na een vaak lang gerekt levenseinde waarin men volledig aangewezen is op de hulp van anderen.

Dementie is duidelijk een verouderingsziekte: van de mensen tussen de tachtig en vijfentachtig jaar lijdt ruim vijftien procent aan dementie; bij mensen ouder dan negentig stijgt dit percentage tot boven de veertig. Over oorzaken wordt nog steeds gespeculeerd. In de jaren tachtig was enige tijd de aluminium-hypothese populair: aangezien er verhoudingsgewijs hogere concentraties aluminium in de hersenen van overleden dementie-patiënten werden aangetroffen, was de veronderstelling dat herstelprocessen van hersencellen daardoor ontspoorden. Maagpoeders met aluminium werden plotseling taboe, en menigeen deed zelfs kookpannen van aluminium de deur uit. De hypothese bleek echter niet houdbaar.

Het huidige dementie-onderzoek concentreert zich vooral op de vorming van zogeheten seniele plaques en op neurofibrillaire degeneratie. Dit wordt aangetroffen bij mensen die aan de meest voorkomende vorm van dementie lijden, de ziekte van Alzheimer, in 75% van de gevallen verantwoordelijk voor seniliteit. Het gaat dan om onderzoek naar grote, complexe eiwitmoleculen: seniele plaque bestaat uit een neerslag van onafbreekbaar eiwit buiten de hersencellen, neurofibrillaire degeneratie is het proces dat zorgt voor een eiwitkluwen binnen deze cellen. Verondersteld wordt dat deze processen leiden tot celdegeneratie en celdood waardoor hersenprocessen worden verstoord. Het onderzoek naar het ontstaan richt zich sterk op de genen die coderen voor de betrokken eiwitten en de genafwijkingen die worden gevonden in families waarin mensen al vaak op jonge leeftijd Alzheimer krijgen.

Recent onderzoek naar kleinere moleculen (van de aminozuur-stofwisseling) biedt andere nieuwe gezichtspunten voor de oorzaken van Alzheimer. Aminozuren zijn niet alleen de bouwstenen van eiwitten, maar spelen ook een rol bij de uitwisseling van informatie tussen cellen, en bij de stofwisseling binnen de cel. Onderzoekers aan de Erasmusuniversiteit in Rotterdam hebben ruime ervaring met deze research bij psychiatrische patiënten. “We zijn geïnteresseerd geraakt in de stofwisseling van aminozuren bij ouderen”, zegt dr.L. Pepplinkhuizen, hoogleraar biologische psychiatrie. “In samenwerking met de geheugenpolikliniek van Academisch Ziekenhuis Dijkzigt hebben we onlangs een groep van veertien mensen in het eerste stadium van Alzheimer onderzocht en tot onze verrassing vertoonden deze mensen allemaal dezelfde afwijkingen.” De Rotterdamse onderzoeksgroep, waaraan ook biochemicus dr.D. Fekkes, geriater dr.T. van der Cammen, neuroloog F. van Harskamp en psychiater prof.dr.W. Schudel deelnamen, vond significant lagere hoeveelheden van het aminozuur methionine in het bloed van de patiënten.

“Methionine is een van de belangrijkste leveranciers van methylgroepen, CH, die op hun beurt de koolstofatomen leveren die nodig zijn voor opbouw en onderhoud van celweefsel, dus ook van hersencellen”, zegt Pepplinkhuizen. “Bij een tekort aan methionine is het denkbaar dat er iets mis gaat met het zogeheten transmethyleringsproces, dat wil zeggen de afgifte van methyl via methionine in cellen. Ook andere bepalingen die we hebben gedaan wezen er bij alle patiënten op dat er op dit punt iets fundamenteel fout zit.”

Een verstoring van het transmethyleringsproces betekent verstoring van ongeveer veertig processen binnen de cel waarbij methyl als koolstofdonor betrokken is. “Je kunt bijvoorbeeld denken aan een onvolledige opbouw van celmembranen. Die membranen moeten de juiste hoeveelheid stoffen opnemen en afscheiden. Werkt dat mechanisme niet langer goed, dan kan een cel zichzelf als het ware vergiftigen. Het is ook denkbaar dat dit soort processen verband houden met die seniele plaques.”

Een volgende stap in het Rotterdamse onderzoek na de vondst van het verband tussen methionine en Alzheimer is het opsporen van een eventueel defect in de methionine- en cholinestofwisseling. Pepplinkhuizen: “Er moeten cellen van deze patiënten gekweekt worden in het laboratorium om daarin dan de stofwisseling van methionine en ook van choline te bestuderen en meten.”

Een artikel in Science (7 aug) van de Amerikaan Blusztajn ligt in dezelfde lijn als het Rotterdamse onderzoek. Blusztjan wijst op het belang van het aminozuur choline, een stof die gewoon in de voeding zoals eieren, lever of pinda's voorkomt, en die grondstof is voor de de synthese van onder andere methionine. In de Verenigde Staten werd choline onlangs op de lijst van onmisbare voedingsstoffen gezet.

Het Science-artikel beschrijft recent onderzoek met ratten. Zwangere ratten kregen drie verschillende diëten: zonder choline, met normale hoeveelheden en met een surplus. De nakomelingen van moeders aan wie choline was onthouden deden het later slecht op het gebied van taken die aandacht en een goed geheugen vereisen; die met een surplus deden het juist beter dan gemiddeld, zelfs tot op hoge leeftijd.

“Het is theoretisch heel goed mogelijk dat, als je essentiële stoffen zoals choline onthoudt aan neuronaal weefsel dat nog verder moet delen of uitgroeien, er iets fundamenteel verstoord wordt”, zegt Pepplinkhuizen. “Zulk weefsel is bijvoorbeeld niet meer in staat de transcriptie en translatie van genetische informatie goed uit te voeren. Hoe dat precies zit, moet nog verder onderzocht worden. Waarschijnlijk is het een combinatie van een bepaalde kwetsbaarheid, wellicht genetisch bepaald, of geïnduceerd door een slechte voeding, plus latere omgevingsfactoren waardoor die basale processen geleidelijk aan ontsporen.”