Luie chemie; MOLECULAIRE DOOSJES VERHOGEN REACTIESNELHEID

In de handen van de scheikundige Julius Rebek vermenig- vuldigen de moleculen zichzelf. Survival of the fittest in het reactievat.

DE MODERNE chemicus is moleculaire constructeur. Hij gooit de uitgangsstoffen niet langer zomaar bij elkaar, in de hoop dat ze verhitting een redelijke opbrengst oplevert. Nee, hij probeert de moleculen te begeleiden naar het gewenste product. Van tevoren bepaalt hij nauwkeurig op welke manier en vanuit welke richting er 'aangevallen' dient te worden. En dat is soms verre van eenvoudig, vooral wanneer er biologisch actieve moleculen gesynthetiseerd moeten worden.

Toch zijn er grootmeesters in wier handen de moleculen precies datgene lijken te doen wat zíj willen. Eén van hen is Julius Rebek, een van oorsprong Hongaars chemicus, nu verbonden aan het Scripps Research Institute in La Jolla, California. Rebek heeft inmiddels een indrukwekkende lijst van publicaties opgebouwd. Waar collegas - overigens heel terecht - al blij zijn als ze er een paar keer tijdens hun loopbaan in slagen om een artikel in Nature of Science gepubliceerd te krijgen, is het bij hem elk jaar raak: je zou hem een soort wetenschappelijke superster kunnen noemen. Wat hij ook doet, het wekt steevast bewondering en opschudding.

Ondanks zijn indrukwekkend publicatielijst zou je Rebek ook een luie chemicus kunnen noemen. Want al laat elke chemicus de moleculen het werk doen, bij Rebek is wel heel veel zelfwerkzaamheid vereist. Zo slaagde hij er aan het eind van de jaren tachtig in om moleculen zichzelf te laten vermenigvuldigen: een uit twee componenten gevormd product diende als mal voor het maken van zijn eigen kopieën. Deze chemische kettingreactie trok veel aandacht, omdat iemand er voor het eerst in geslaagd was om in een reageerbuis het gedrag van DNA te imiteren. Ook dat molecuul fungeert immers als zijn eigen voorbeeld en ook bij dat proces spelen waterstofbruggen een zeer belangrijke rol. Tegelijk was deze reactie niet zo heel erg interessant, omdat zij geen nieuwe producten opleverde en dus ook niet kon leiden tot evolutie.

Dat moet Rebek zich ook gerealiseerd hebben. Binnen een paar maanden had hij het alsnog voor elkaar. Door aan één van de oorspronkelijke reactanten een chemische groep toe te voegen werd deze, samen met het uiteindelijk gevormde product, gevoelig voor ultraviolet licht. Bestraling van een mengsel leidde zo tot een 'mutant' die reactiever bleek te zijn dan het oorspronkelijke molecuul en daarom al gauw het hele reactievat vulde: survival of the fittest.

DOCHTERMOLECUUL

Maar er bleek nog veel meer mogelijk. Rebek wist ook een soort overerving te modelleren. Daartoe ging hij uit van een mengsel waarin de componenten zaten voor twee verschillende replicators. Die gaven elk aanleiding tot de vorming van 'dochtermoleculen', maar af en toe ontstond er een mengvorm. In DNA-taal zouden we spreken van een hybride. Er waren nu in principe twee mogelijkheden voor de vorming van zo'n hybride. Tot Rebek's eigen verrassing bleek één daarvan een veel efficiëntere replicator dan zijn beide ouders, terwijl de ander helemaal niet als zodanig kon functioneren. Dat alles hing samen met hun moleculaire vorm. In de 'steriele' variant zaten de groepen die voor de herkenning moesten zorg dragen op een zodanig ongunstige manier ten opzichte van elkaar, dat daar nooit een reactie uit zou kunnen voortkomen. Voor het eerst was het gelukt om in een relatief eenvoudig chemisch systeem een evolutionair proces na te bootsen.

De tak van de scheikunde waar Rebek zich mee bezig houdt is sinds een paar jaar getooid met de naam supramoleculaire chemie, omdat er sprake is van een aantal moleculen die samen een grotere structuur vormden. Chemici waren er in geslaagd om moleculen of ionen op te sluiten in een soort moleculaire doosjes. Donald Cram, Nobelprijswinnaar in 1989, maakte bijvoorbeeld een 'moleculaire erlenmeijer'. Daarin wist hij een veel kleiner, maar heel instabiel molecuul op te sluiten, zodat de eigenschappen ervan beter bestudeerd konden worden en er zelfs een reactie mee kon worden uitgevoerd. Zou het niet veel mooier zijn, moet Rebek hebben gedacht, wanneer zo'n moleculair potje zich in een oplossing, onder insluiting van reactanten, spontaan zou vormen? Dan kon er een reactie in worden uitgevoerd, waarna het potje weer zou moeten oplossen om de volgende reactie te laten verlopen.

Nu is de vorming van 'supramoleculaire' structuren, en de opsluiting daarin van kleinere moleculen, het resultaat van een subtiel evenwicht. Aan de ene kant kan energie worden gewonnen wanneer bepaalde atoomgroepen elkaar aantrekken en 'graag' een binding aangaan. Aan de andere kant houden moleculen er niet echt van om te worden opgesloten. Alles in de natuur streeft immers naar een zo groot mogelijke wanorde of entropie. Het is dus zaak om op de juiste wijze met deze twee tegengestelde effecten om te gaan. In een aantal artikelen in Science (4 maart 1994, 1 december 1995 en 26 januari 1996) liet Rebek zien dat hij de benodigde technieken in de vingers begon te krijgen. Zo synthetiseerde hij een aantal uit twee identieke helften bestaande moleculaire 'gastheren'. Deze hadden iets weg van tennisballen: ook die bestaan uit twee gebogen schalen die op elkaar passen en zo een holte omsluiten. Door gebruik te maken van waterstofbruggen - iets waar Rebek bij zijn vorige onderzoek veel ervaring mee had opgedaan - werd een zichzelf assemblerend doosje verkregen. En daarin bleken platte ringvormige moleculen van de juiste afmetingen te kunnen worden opgesloten. Belangrijker was dat ze er ook weer uit konden. De bolletjes sloten namelijk niet perfect: sommige liepen al snel leeg (binnen microseconden), andere pas na een paar uur.

ERG LEK

De volgende stap was een bolletje waar tegelijkertijd twee moleculen in konden worden opgesloten (Nature, 18 juli 1996). Dat bleek erg lek: als het maar een beetje werd verwarmd, werden de twee oorspronkelijk ingevangen moleculen razendsnel vervangen door één andere. Dat ene molecuul verloor weliswaar zijn bewegingsvrijheid, maar twee andere konden zich weer vrijuit bewegen. Zo was er entropie ('chaos') gewonnen. Het uiteindelijke doel - het uitvoeren van een reactie in een moleculaire kooi - was vlakbij. Daarvoor was het alleen nog zaak om twee moleculen op te sluiten die met elkaar wilden reageren (Nature, 2 januari 1997).

Het verloop van de reactie kon worden gevolgd met behulp van NMR, een techniek die informatie levert over chemische structuren. Grote verrassing was dat de reactie zo veel sneller verliep. Bij de gebruikte concentraties zou het normaal gesproken enkele weken hebben geduurd voordat enig product kon worden aangetoond. Nu was al na twee dagen een duidelijk signaal zichtbaar: de reactiesnelheid was zo'n 200 keer groter. Hoewel de concentraties van alle betrokken moleculen in oplossing laag waren, was de concentratie binnen in de gastheer zo'n duizend keer groter. De reactanten waren immers effectief in een ruimte met een heel klein volume opgesloten.

Deze chemische hoogstandjes zijn kinderspel vergeleken bij wat zich in de natuur afspeelt. In elke willekeurige cel laten enzymen chemische reacties met enorme snelheden verlopen. En bovendien ontstaan daarbij specifiek georiënteerde, linksdraaiende of rechtsdraaiende producten. Afgaande op recente resultaten (Science, 13 februari 1998) lijkt dat Rebeks volgende doel. Hij is er in geslaagd asymmetrische bolletjes te vormen die specifiek links- of rechtsdraaiende moleculen uit de oplossing vissen. Dat biedt goede hoop dat een daarin gevormd product een vaste oriëntatie zal moeten aannemen, en dus òf links- òf rechtsdraaiend wordt. Bovendien wordt het misschien ook mogelijk de reactie extra te versnellen door de binnenkant van de bol te bekleden, waardoor de reactanten in een specifieke, gunstige positie ten opzichte van elkaar worden gebracht.