MUTATIES IN m-RNA LOOP ZIJN OORZAAK VAN EEN VROEGE DEMENTIE

Frontale kwab dementie ontstaat voor het vijftigste levensjaar en is na vroege Alzheimer de belangrijkste vorm van vroege dementie. Tussen de 5 en 10 procent van de jongere demente patiënten lijdt aan frontale kwab dementie, ook vaak de ziekte van Pick genoemd. In Nederland leven enkele honderden patiënten.

Klinisch genetici en neurologen van de Erasmus Universiteit in Rotterdam hebben, samen met twee Amerikaanse groepen, enkele mutaties in een gen gevonden en aangetoond dat die de ziekte veroorzaken. De mutaties komen voor in het op chromosoom 17 gelegen gen voor het tau-eiwit. Dat eiwit is een belangrijk bestanddeel van de vezelachtige tangles die zich ophopen rond de aangetaste zenuwcellen van demente patiënten. Plaats en vorm van tangles en plaque geven bij hersenonderzoek van overleden demente patiënten de zekere diagnose. Bij frontale kwab dementie zijn de hersenceldegeneraties vooral te vinden in het de voorste en temporale hersenkwab, de eiwitophopingen zijn in vrijwel alle hersendelen te vinden.

Het tau-eiwit bindt aan microtubuli, dunne eiwitvezels die een intern geraamte voor levende cellen vormen en ook als snelweg voor het transport van moleculen door de cel dienen. Tau-eiwit stabiliseert de structuur van de microtubuli.

Een tau-gen produceert bij de mens zes verschillende vormen van het eiwit, die in lengte variëren van 352 tot 441 aminozuren. De verschillende vormen ontstaan wanneer het messenger RNA, samengesteld uit elf genfragmenten (exonen), op verschillende manieren wordt gesplitst en gehergroepeerd tot een m-RNA dat matrijs is voor de eiwitsynthese. De zes iso-vormen verschillen in hun bindingsvermogen aan de microtubuli. Samen vormen ze een pakket verbindingen dat gedurende een mensenleven de stabiliserende functies in de cel naar behoren uitvoert. Maar zodra het pakket van samenstelling verandert loopt het bij de mens na enkele decennia mis, met vroege dementie als gevolg.

Dat is althans het voorlopige idee na de vondst van de genmutaties die tot frontale kwab dementie leiden. De meeste zijn geconcentreerd in een uiteinde van het tiende exon. In het m-RNA bestaat daar een bindingsplaats voor een eiwit. Zodra dat vast zit wordt het m-RNA er doorgeknipt. Maar het m-RNA kan precies op de knipplaats een loop vormen. Zes achtereenvolgende basen in het m-RNA kunnen paren vormen met zes basen die even verderop in het enkelstrengs m-RNA ligt. Het m-RNA vormt dan over een kort stukje van zes baseparen een dubbelstreng RNA met zichzelf. Als in het m-RNA (door toevallige thermische bewegingen) zo'n loop voorkomt, wordt de streng op die plaats niet geknipt. Wanneer de loop ontbreekt, ontstaat een eiwit met drie bindingsplaatsen voor microtubuline. Is de loop aanwezig tijdens de verwerking van het m-RNA, dan ontstaat een langer eiwit met vier bindingsplaatsen.

Drie door de Nederlands-Amerikaanse groep gevonden mutaties verhinderen het ontstaan van de loop. Het pakket tau-eiwitten verandert daardoor van samenstelling en dat is kennelijk ziekmakend. Een groep genetici uit Cambridge heeft nog een andere mutatie ter plaatse van de loop gevonden. De Britse publicatie verschijnt op 7 juli in de Proceedings of the National Academy of Science (PNAS). De publicatie met meer mutaties en een betere bewijsvoering verschijnt 'zo spoedig mogelijk' in Nature. Nature en PNAS hebben tot deze ongewone 'voorpublicatie' besloten vanwege een verwante publicatie in de Annals of Neurology.

De vondst van de mutaties vergemakkelijkt de erfelijkheidsadvisering binnen families waarin de ziekte dominant overerft. In drie Nederlandse families die betrokken waren bij epidemiologisch onderzoek van Rotterdamse neurologen zijn nu verschillende ziekmakende mutaties gevonden. Het vervolgonderzoek naar het moleculair ontstaansmechanisme van de ziekte moet ook duidelijk maken hoe belangrijk de rol van het tau-eiwit bij de ziekte van Alzheimer is. De laatste jaren werd daar meer op de mutaties in het eiwit bèta-amyloïde gelet, terwijl de tau-ophopingen als secundair afval werden beschouwd, maar wellicht speelt tau (soms) toch een belangrijker rol.

    • Wim Köohler