Dun bloed; 'GENEESKUNDIGE KENNIS REIKT MAAR TOT BEPAALD PUNT'

Vorige week raasden '17 doden bij medisch onderzoek' door de Nederlandse media. Neuroloog prof.dr. J. van Gijn rechtvaardigt zijn onderzoek.

OP 6 MEI 1996 adviseerde de commissie van toezicht de SPIRIT-studie te stoppen. Aan dat onderzoek deden patiënten mee die een lichte beroerte of een transient ischaemic attack (TIA) hebben gehad. Teken van zo'n klein voorbijgaand herseninfarct, veroorzaakt doordat een bloedstolseltje tijdelijk een hersenbloedvat afsluit, is minuten of enkele uren durende blindheid, verlamming of spraakuitval. De kans dat TIA-patiënten het jaar daarna een ernstiger bloedvatstoornis krijgen is 10 procent. In de jaren daarna is die kans weer wat lager. Vandaar dat er belangstelling is voor een medicijn dat de kans op een slechte afloop verlaagt. De SPIRIT-studie vergeleek TIA-patiënten die een lage dosis aspirine namen met een groep die Marcoumar, Sintrom of warfarine slikte. Dat zijn middelen die de bloedstolling remmen. Reden voor de studie was de hoop dat de 'ontstolde' groep er beter van af zou komen dan de aspirineslikkers.

In de aspirinegroep hadden 26 van de 627 patiënten een van de vastgestelde eindpunten van de studie bereikt: ze hadden een hartinfarct, een nieuw herseninfarct of een bloeding overleefd, of ze waren daaraan gestorven. Het verschil met de slachtoffers in de ontstolde groep was statistisch significant. In die ontstolde groep hadden al 54 mensen zo'n vooraf bepaald eindpunt bereikt.

Neuroloog Van Gijn, verbonden aan het Academisch Ziekenhuis in Utrecht en samen met epidemioloog dr. A. Algra, de hoofdonderzoeker van de SPIRIT-studie: “We hebben na dat vreselijke stop-advies een avondlang krijgsraad gehouden en gezocht naar andere factoren dan de medicijnen waar het verschil aan toe te schrijven zou zijn. Die waren er niet. Toen hebben we een dag bij fax en telefoon gezeten om alle voorschrijvers te zeggen: ga in elk geval naar een lagere dosis tot je meer van ons hoort. Later zijn we er helemaal mee gestopt. Binnen twee tot drie dagen waren alle patiënten van die hoge ontstollende dosis af.”

De eerste tussenanalyse door het comité van toezicht vond plaats volgens het vooraf vastgestelde protocol. Het onderzoek was gepland om 3.000 mensen gemiddeld 3 jaar te volgen. Dat levert 9.000 patiëntjaren. Van Gijn: “Vijf tussenanalyses, steeds na het bereiken van weer een zesde van het aantal patiëntjaren is normaal bij deze grote onderzoeken. Wij analyseerden de eerste keer vroeger, na ongeveer 1.200 patiëntjaren, omdat het onderzoek wat traag op gang was gekomen. Na stopzetten hebben we uit de 58 deelnemende ziekenhuizen de gegevens gekregen over de laatste maanden die verstreken waren sinds de halfjaarlijkse formulieren waren ingestuurd.” Het uiteindelijke verslag zoals dat in december in de Annals of Neurology verscheen is daardoor gebaseerd op 1.510 patiëntjaren. Ook het aantal complicaties was groter. In de ontstolde groep hadden 81 mensen een al of niet dodelijke ernstige complicatie van een hart- of vaatziekte gehad, tegen 36 in de aspirinegroep. In de antistollingsgroep waren 24 mensen aan vaatziekten overleden, in de aspirinegroep 11.

Van Gijn: “In de krantenkoppen staat: 17 doden door medisch onderzoek. Dat waren alleen de doden door bloedingen in de ontstolde groep. Het onderzoek was echter opgezet om alle eindpunten die er voor de patiënten toe doen - dood en handicaps door welke oorzaken van hart- en vaatziekten dan ook - met elkaar te vergelijken. Het gaat bovendien om twee al lang bestaande middelen. Aspirine wordt op grote schaal gebruikt als preventie tegen allerlei hartziekten. Ontstollingsmiddelen zijn goed voor de preventie van tweede hartinfarcten, bij arteriële vaatziekten in de benen, voor mensen met kunsthartkleppen en nog een aantal zeldzamer indicaties. Dat is onderzocht. Voor het voorkomen van herseninfarcten voor patiënten met TIA's of lichte beroertes werd ontstolling af en toe in de praktijk gebruikt.”

Waren er scholen van neurologen, gevormd door hun opleiders, die aspirine aanhingen en anderen die na een TIA altijd stollingsremmers gaven?

Van Gijn: “Nee, academische scholen waren het niet. Het verschil was in de gewone geneeskundepraktijk ontstaan. Ik ken een algemeen ziekenhuis waar een dokter altijd ontstolling aan TIA-patiënten gaf. Velen schreven het af en toe voor. Er waren ook artsen die het een gevaarlijk middel vonden. Die hebben achteraf gelijk gekregen, maar er was een paar jaar geleden geen basis voor een goede mening.”

Aspirine is door neurologen in de cardiologie geïntroduceerd omdat ze al in de jaren zestig merkten dat de ontstollende middelen die nu getest zijn zo veel ongelukken met hersenbloedingen gaven. De neurologen stapten toen over op aspirines.

“De onderzoeken die de neurologen in de jaren vijftig en zestig hebben gedaan waren slecht opgezet. Er waren geen wetenschappelijke conclusie uit te trekken. Het is een praktijkbeleven geweest. Maar het is waar dat aspirine mede door de neurologen is geïntroduceerd als preventie tegen hart- en vaatziekten. Ironisch genoeg kreeg afgelopen donderdag de Canadese neuroloog Barnett hier in Utrecht een eredoctoraat omdat hij een van de eersten is geweest die clinical trials organiseerden in de neurologie en vooral bij beroertes, de cerebrovasculaire ziekten. Daar bleven neurologen het liefst ver uit de buurt, omdat de patiënten zo zielig en hopeloos waren en de artsen machteloos stonden. Barnett was neuroloog in het Canadese London en zat vlak bij McMaster University waar de epidemiologen een nieuwe wind door de geneeskunde lieten waaien. Zij hebben de eerste grote aspirinetrial in de neurologie gedaan. Niet dan nadat ze veel weerstand hadden overwonnen, want de neurologen keken alleen naar hersenen. Hersenbloedingen nemen licht toe als je het bloed met aspirine verdunt, hersen- en hartinfarcten nemen wat af. Dat het aantal hartinfarcten ook afneemt, daar letten neurologen toen niet op, want dat viel onder de cardiologen. De epidemiologen moesten de specialisten aan het verstand peuteren dat ze vanuit het perspectief van de patiënt moeten kijken. Die wil blijven leven. Dus als je met aspirine meer infarcten voorkomt dan bloedingen veroorzaakt, is dat al winst voor de patiënt. En aspirine gaf die winst.”

Waarom dan toch deze vergelijkende studie tussen aspirine en ontstollers?

“Aspirine helpt wel, maar het effect is klein. Als ik als neuroloog tegenover een meneer zit die een TIA heeft gehad, weer hersteld is en bij wie na onderzoek blijkt dat het kleine infarct waarschijnlijk een gevolg van atherosclerose is, dan zeg ik: 'als u dagelijks een aspirientje neemt dan wordt uw kans van ongeveer tien procent om het komende jaar een ernstiger vaatziekte te krijgen met 13 procent verkleind. Die neemt dus af tot 8,7 procent.' Dan vraagt die meneer: 'Heeft u niks sterkers, dokter?' De farmaceutische industrie heeft de afgelopen jaren twee middelen laten onderzoeken die het niet zijn.”

Maar waren er na de ervaringen in de jaren zestig redenen om aan te nemen dat ontstolling bij mensen met TIA's toch beter was?

“Beslist. Er is begin jaren negentig vanuit Nederland een goed Europees onderzoek gedaan waarbij bij mensen met atriumfibrilleren - een hartritmestoornis - en een doorgemaakte TIA of lichte beroerte antistolling en aspirine zijn vergeleken. In die groep werkte de antistolling fantastisch. Het gaf veertig procent minder ischemische complicaties. Dus toen dachten we: dat zit goed. Nu gaan we de stap wagen.”

En nu zit de medische wereld met twee onderzoeken. Een waaruit blijkt dat mensen met een TIA én atriumfibrilleren wel baat hebben bij onstolling en een waarbij mensen met alleen een TIA beter aspirine kunnen nemen. Is dat verklaarbaar?

“De conventionele uitleg van atriumfibrilleren plus een TIA of herseninfarct is dat een bij een ritmestoornis ontstaan bloedstolsel uit je linker hartkamer losschiet, via een halsslagader in je hersenen terecht komt en daar een infarct veroorzaakt. Maar bewezen is dat niet. Een TIA zonder hartritmestoornis is bijna altijd het gevolg van atherosclerose van de bloedvaten in het hoofd. Als je nu de resultaten van beide studies naast elkaar legt, dan moet je wel aannemen dat mensen met alleen een TIA een broze vaatboom in hun hoofd hebben, waardoor niet alleen stolsels maar ook makkelijker bloedingen kunnen ontstaan.”

En was het vooruitzicht van 40 procent reductie ten opzichte van 13 procent wel de moeite waard om het onderzoek te beginnen? Het is weliswaar een factor drie, maar het halveert de kans van 10% op een akelige complicatie met nog niet de helft. Met aspirine wordt die 10 procent verlaagd tot 8,7 procent, met antistolling tot 6 procent.

“Daar zouden we al enorm mee geholpen zijn. Niemand in de geneeskunde gelooft in een doorbraak waarmee je ineens alle complicaties bij TIA-patiënten kwijt bent. In het medisch onderzoek stapelen we zandkorrels op elkaar. Het is niet spectaculair. Als je 20 jaar later kijkt ben je een heel eind verder, maar niemand rekent er op dat er volgende week iets geweldigs gebeurt.”

Het resultaat van deze studie kwam anders wel als geweldig nieuws over, in negatieve zin.

“Het werd voorgesteld alsof artsen niet tot 17 kunnen of willen tellen. Maar er werd gescoord op meer klinisch relevante eindpunten en als het comité van toezicht eerder had gekeken naar de gegevens, bijvoorbeeld bij de helft van het aantal patiëntjaren, dan was de studie niet stopgezet omdat het verschil niet statistisch significant was. Ik vind dat er voorzichtiger over geneeskunde moet worden geschreven. Geneeskunde gaat over hele wezenlijke dingen. En door het voor te stellen als is gebeurd wordt aan het vertrouwen geknaagd.”

Heeft u een idee hoeveel mensen met alleen een TIA nu nog steeds stollingsremmers krijgen voorgeschreven in plaats van aspirine?

“Nauwelijks meer. Dat is een positieve kant van dit onderzoek. Een behandeling die hap snap werd toegepast heeft zijn eind gekregen. Misschien dat een enkele arts die nooit wat leest het nog voorschrijft. Totdat ons resultaat in de vakkring bekend werd kregen een heleboel mensen het en daar zijn bloedingen bij opgetreden. Dat gebeurde dan eens hier, dan eens daar. En de reactie is dan: pech gehad, het lot slaat nu eenmaal toe. Het is nu eenmaal een patiëntengroep met een hoog risico op complicaties. Maar zodra je dat met onderzoek aan het licht brengt, heb je het gedaan.”

Zijn er hier in het ziekenhuis veel reacties van patiënten geweest? Zijn er mensen die hun medewerking aan onderzoek hebben opgezegd?

“Nee. Ik heb het zelf alleen gemerkt toen ik bij een patiënt het geheugen wilde testen. Als neuroloog vraag je dan welke dag het is en wat er gisteren op het nieuws was. Hij zei: uw medewerkers dokter Gorter en dokter Algra hebben het zwaar te verduren gehad, maar ze deden het prima. Ik weet dat er mensen om meer informatie hebben gevraagd, maar ze hebben niet gevraagd of ze naar Amsterdam konden worden gestuurd. Wel hebben mensen gevraagd of ze mee konden doen met het nieuwe onderzoek met een lagere dosis ontstolling.”

Eigenlijk lag het principe van de clinical trial onder vuur, het vergelijkende onderzoek tussen twee vergelijkbare groepen patiënten die ieder een andere behandeling krijgen, met het doel de behandelingen te vergelijken.

“Toevallig wordt dit jaar in oktober in Londen het vijftigjarig jubileum van de clinical trial gevierd. Die eerste trial waarin in 1948 de werking van streptomycine bij tuberculeuze meningitis werd bewezen. Het is niet voor niks dat het vergelijkend onderzoek bij twee door loting ingedeelde patiëntgroepen een Engelse uitvinding is. De clinical trial is een voorbeeld par excellence van empirisch denken. Het empirisme kwam ooit uit Engeland en de clinical trial komt dus ook uit Engeland.”

Inmiddels zijn wij, schreef u twee jaar geleden in een beschouwing over het Nederlands medische onderzoek in The Lancet, het land met de meeste klinische onderzoeken per hoofd van de bevolking. Waarom zijn wij met zijn allen, artsen en hun patiënten, zo geschikt voor vergelijkend onderzoek?

“Wij wonen goed georganiseerd en vlak bij elkaar in een klein makkelijk landje. Je zit dicht bij elkaar. Binnen een of twee uur zie je van hier uit je collega's in alle academische ziekenhuizen. Daar maken gelukkig veel mensen gebruik van. We laten ons ook niet gek maken door al die universiteitsbesturen en ziekenhuisbesturen die willen dat we beter zijn dan het ziekenhuis 30 kilometer verderop. Dat is allemaal malligheid. In het klinisch onderzoek moet je zorgen dat je samen dingen doet. Bovendien bouwen we onze staven op met elkaars medewerkers. Verder is iets van het Engelse denken overgewaaid. We zijn natuurlijk na de Tweede wereldoorlog met onze rug naar Duitsland gaan staan, terwijl we daar voor de oorlog op georiënteerd waren.”

In The Lancet schreef u ook dat Nederlanders geneigd zijn om aan klinische trials mee te werken omdat ze bepaalde anarchistische trekjes hebben.

“Ach, dat was een beetje badinerend. De Nederlander vindt het niet zo heel erg als een autoriteit zegt dat hij het ook niet meer weet. Dus als een dokter zegt: de wetenschap gaat tot hier en niet verder en ik wil nu een proef doen, dan is de gemiddelde Nederlander daar ontvankelijk voor. Maar ik heb niet onderzocht of dat zo is hoor, ik mocht daar schrijven wat ik vond en ik denk dat het zo is.”

Is het niet eerder zo dat de dokter zegt dat hij een proef wil doen en dat de patiënt reageert met: dokter, doet u maar wat het beste is?

“Natuurlijk zit dat vertrouwen er achter. En ook zit achter elk informed consent formulier een onzichtbare revolver van morele druk. Dat is onmiskenbaar. Maar een Amsterdamse neuroloog die aan een van onze trials meedeed vertelde me eens dat een patiënt hem zei: 'dokter, die pil van u slik ik wel, maar ik teken niks.' Je ziet dat patiënten zich niet uitleveren, maar ze accepteren wel dat de dokter het ook niet meer weet en ze doen mee.”

En is het goed voor de Nederlanders dat ze aan zo veel clinical trials meedoen?

“Ik heb de hoop dat patiënten ooit nog eens zeggen 'wat is dit voor ziekenhuis waar ze alles weten, wordt hier geen onderzoek gedaan?' Ik hoop ook dat het besef groeit dat de geneeskundige kennis maar tot een bepaald punt reikt. Volgend jaar zijn we iets verder dan nu, maar er is altijd een grens waarna je het niet meer weet.”

Wat mensen die aan onderzoek meedoen wel willen weten is: wie bepaalt nu eigenlijk wàt er wordt onderzocht?

“In mijn vakgebied komt veel geld van de collectebusfondsen, en iets minder van de overheid of semi-overheid. Farmaceutische industrieën spelen bij ons geen grote rol. Ik weet dat die in vakken als oncologie en cardiologie veel groter is, maar de cijfers ken ik niet. Als onderzoeker moet je, vind ik, de voorstellen van de industrie kunnen beoordelen op hun wetenschappelijke waarde voor je groep. En als je er niet veel in ziet moet je het zonder die inkomsten kunnen stellen. Het is een potentieel gevaar als die mogelijkheid door tekort aan overheidsgeld wegvalt. Je kunt de farmaceutische industrie niet missen, maar je moet wel tegenspel kunnen bieden.”

De moderne opvatting van evidence based medicine wil dat iedere medische handeling gebaseerd moet zijn op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek, rekening houdend met de persoonlijke omstandigheden van de patiënt. Waar die evidence ontbreekt zou hij moeten worden ingevuld door wetenschappelijk onderzoek. Nu bepalen industrieën, collectebusfondsen en overheden waar onderzoeksgeld aan wordt uitgegeven. Is het niet in het belang van de patiënt en deelnemer van de onderzoeken als er een prioriteitenprogramma komt?

“De geldgevers leggen veel vast. En er valt bijvoorbeeld nog een heleboel uit te zoeken waar door de industrie niks aan te verdienen is. Ons onderzoek was daar een voorbeeld van. Het ging om medicijnen die al heel lang op de markt zijn en die gebruikt worden voor toepassingen die niet goed zijn uitgezocht. Daar is heel veel van in de medische praktijk, niet alleen op het gebied van geneesmiddelen. Neem maar iets simpels als bedrust bij hernia. De zin daarvan is slecht onderzocht. Maar als je alleen nog maar huiswerk uit Den Haag krijgt zou niemand er meer aardigheid in hebben. Je moet toch ook af en toe eens ruimte hebben voor dingen die je zelf leuk vindt, zolang het een reële bijdrage aan de gezondheidszorg levert. Er moet een soort matrix zijn waarin de overheid een verlanglijstje opstelt en geld geeft aan de mensen die daar op mikken. Maar er moet ook ruimte zijn voor de onderwerpen waar je warm voor loopt, die je als onderzoekend arts leuk en interessant vindt, waar je liefde naar uit gaat. Overheid en libido moeten elkaar ergens vinden.”