Onderzoek met ongewilde afloop

Een internationale proef met een nieuw anti-stollingsmiddel onder leiding van het Academisch Ziekenhuis Utrecht heeft geleid tot het overlijden van zeventien patiënten. Desondanks komt er een nieuw en groter opgezet onderzoek.

UTRECHT, 19 MAART. Drieduizend proefpersonen, aangeleverd door 58 ziekenhuizen, zouden deelnemen aan het internationale SPIRIT-onderzoek naar voorkoming van herseninfarcten. Allen hadden al eens een klein herseninfarct gehad, wat doorgaans leidt tot klachten als voorbijgaande verwardheid, spraakstoornissen en verlammingsverschijnselen én een verhoogde kans op een nieuw infarct, mogelijk dodelijk.

Voor het onderzoek werden de proefpersonen in twee groepen verdeeld. De ene groep slikte dagelijks een aspirientje, waarvan al bewezen was dat het de kans op een nieuw infarct met 15 à 20 procent zou doen dalen. De andere groep kreeg orale anti-stollingsmiddelen, waarvan de onderzoekers verwachtten dat ze een nog beter resultaat zouden opleveren.

Maar na een eerste tussenanalyse - er deden toen 1.316 mensen mee - werd het onderzoek in mei 1996 direct gestaakt. In de aspirine slikkende groep was 1 proefpersoon overleden aan een bloeding, maar in de groep die ontstollingsmiddel slikte waren het er 17. Het anti-stollingsmiddel gaf duidelijk een veel groter risico op bloedingen dan het aspirientje.

“Het kan hele domme pech zijn. Er hoeft helemaal niet iets schandaligs of onwetenschappelijks gebeurd te zijn”, zegt Ronald Brand, docent Statistiek aan de Rijksuniversiteit Leiden en lid van de medisch ethische commissie van het academisch ziekenhuis daar. Hij wijst erop dat tegenover de sterfgevallen mogelijk een veel grotere groep staat die uiteindelijk langer leeft door het ontwikkelde medicijn. Maar Heleen Dupuis, hoogleraar medische ethiek aan de Rijksuniversiteit Leiden en lid van dezelfde medisch ethische commissie noemt de zaak “ernstig en onbegrijpelijk”.

“Het is een tragisch misverstand dat je zo'n onderzoek zó opzet dat niemand inzicht heeft in wat er gebeurt met de patiënten.” Dupuis meent dat in het Utrechtse geval sprake moet zijn geweest van een opeenstapeling van fouten, bijvoorbeeld bij de keuze van de dosering, het voortesten met proefdieren of de handelwijze bij sterfgevallen. Het onderzoek was volgens de regels voorgelegd aan de medisch ethische commissies van alle 58 ziekenhuizen die eraan deelnamen. Hadden die niet moeten ingrijpen? “Die commissies bekijken ook niet alle ins en outs”, zegt Dupuis. De veelheid aan commissies is eerder een nadeel dan een voordeel, vindt ze.

Volgens klinisch epidemioloog Ale Algra van het Academisch Ziekenhuis Utrecht dat het onderzoek coördineerde, zijn de bezwaren van Dupuis niet relevant. “Het proefdiermodel was niet aan de orde, omdat beide onderzochte middelen al heel lang door mensen worden gebruikt. Onze proefpersonen waren alleen mensen die een licht herseninfarct hadden gehad. Zulke proefdieren zijn niet voorhanden.” Dat de hoogte van de dosering fout was, was volgens Algra alleen achteraf vast te stellen en de handelwijze bij sterfgevallen was standaard.

De SPIRIT-studie is onderdeel van een groot door de Ziekenfondsraad gesubsidieerd ontwikkelingsgeneeskundig onderzoek waar in totaal drie patiëntgroepen aan deelnemen: zij die een operatie aan hun bloedvaten hebben ondergaan, mensen die een hartinfarct hebben overleefd en patiënten die een kleine hersenbloeding (TIA) hebben doorgemaakt. Voor de gestaakte SPIRIT-studie hebben de onderzoekers een rekening van 960.000 gulden bij de Ziekenfondsraad ingediend. De andere twee studies (BOA en ASPECT II) lopen nog. Bij tussentijdse analyses zijn daarbij geen probelemen gezien, aldus prof.dr. F.W.A. Verheugt, hoogleraar cardiologie aan de Katholieke Universiteit Nijmegen, die van het begin af aan betrokken was bij de opzet van het grote project.

Volgens Verheugt waren de gevaren van de SPIRIT-studie bij mensen met een klein herseninfarct op grond van eerder onderzoek in de jaren zestig bekend. Maar nu, dertig jaar later, met de veel betere controle van de mate van ontstolling door het uitstekende netwerk van trombosediensten dat we in Nederland hebben, was volgens Verheugt de tijd gekomen voor een nieuwe test.

Verheugt vindt dat in het SPIRIT-onderzoek de juiste methode is gevolgd, maar hij vindt toch dat voortaan op een ander moment de eerste tussenanalyse moet worden gemaakt. Nu gebeurde dat op grond van het aantal patiëntjaren (het aantal patiënten maal hun gemiddelde behandelduur). Verheugt: “Het is beter om het aantal bereikte eindpunten - dood of beroerte - daarvoor te nemen.”

Onderzoeken waarbij twee behandelingen met elkaar worden vergeleken, of waarbij een nieuw geneesmiddel wordt vergeleken met niets doen worden veel vaker voortijdig gestaakt. Meestal wordt de studie gestaakt, omdat een nieuwe therapie veel beter werkt dan een oude of dan een placebo. In de niet-behandelde of met een oude therapie behandelde groep overlijden dan meer mensen. Maar soms overlijden meer mensen in de groep die een nieuwe therapie krijgt.

Verheugt somt moeiteloos enkele onderzoeken in de cardiologie op waarbij een nieuw geneesmiddel door de mand viel: “Er zijn onderzoeken geweest bij patiënten met hartfalen waarbij de fosfodiësteraseremmers meer doden maakten dan de placebo's. Dat middel is dan ook niet op de markt. Hetzelfde hebben we gezien bij middelen tegen bepaalde hartritmestoornissen waarbij de placebopatiënten het veel beter deden. Een voorbeeld van een echte misser is bijvoorbeeld d-sotalol, geprobeerd bij patiënten die een hartinfarct hadden gehad en die een slechte hartwerking hadden. In de groep die d-sotalol overleden 78 mensen, in de groep die een nepmiddel kreeg waren er 48 doden. Het verschil van dertig doden was de reden om het stop te zetten.”