Piratengen; Speurtocht naar oorsprong leverziekte voert naar Far Oer

Twee verschillende erfelijke leverziekten worden veroorzaakt door hetzelfde gen. De plaats van de mutatie op het gen bepaalt de ernst van de ziekte.

HET BEZOEK VAN drie Spakenburgse patiëntjes met een zeldzame leverziekte op de polikliniek van het Wilhelmina Kinderziekenhuis (WKZ) in Utrecht leidde drie jaar geleden tot de locatie van een gen dat de ziekte veroorzaakt. De vondst van een genlocatie was toen al geen groot nieuws meer. Maar meestal waren een groot aantal families met zieken en gezonden nodig om de plaats van een gen op een chromosoom te kunnen bepalen. Omdat de vondst nu op slechts drie patiëntjes was gebaseerd, leidde dit tot een publicatie in Nature Genetics (dec. '94).

Kinder-maag-darm-leverspecialist dr. R. Houwen van het WKZ, genetisch-statisticus dr. L. Sandkuijl, werkzaam aan de universiteiten van Rotterdam, Utrecht en Leiden en de Californische arts Nelson Freimer pasten een techniek toe die veronderstelt dat een cluster van een overigens zeldzame genetische ziekte is veroorzaakt door één gemeenschappelijke voorouder. Als die voorouder het gendefect lang - maar niet te lang - geleden introduceerde (liefst zes tot twaalf generaties terug), dan is de kans groot dat de zieke nazaten allen nog een relatief lang DNA-fragment gemeenschappelijk hebben waarop dan het gen ligt dat de ziekte veroorzaakt. Met DNA-markers die goed verdeeld over het hele chromosomale DNA hechten, is het gemeenschappelijke fragment op te sporen.

Deze clusters van zeldzame erfelijke ziekten komen eigenlijk alleen voor in populaties die generaties lang bij elkaar in de buurt blijven wonen. Houwens patiëntjes kwamen uit Spakenburg, een hechte, besloten vissersgemeenschap. De kinderen hadden, zo bleek uit de archieven, vijf tot zeven generaties geleden een voorouder gemeenschappelijk.

De Spakenburgse kinderen lijden aan weken of maanden durende aanvallen van geelzucht en vreselijke jeuk. Ze voelen zich beroerd en verliezen gewicht. Soms blijft een volgende aanval jaren uit. Wereldwijd zijn een honderdtal patiënten bekend met deze benigne recurrente intrahepatische cholestase (BRIC). De jeuk en geelzucht worden veroorzaakt doordat de uitscheidingsfunctie van de lever verstoord raakt. Een opgelopen concentratie van galzouten in de bloedbaan veroorzaakt de jeuk. Opgehoopt bilirubine (afbraakproduct van rode bloedlichaampjes) veroorzaakt de geelzucht.

Galzouten, die helpen bij de afbraak van vetten tijdens de spijsvertering in de darm, worden normaal gesproken gerecycled. De gal scheidt ze uit in de twaalfvingerige darm, zodra er vetten uit de maag de darm in komen. Aan het eind avn de dunne darm worden de galzouten weer opgenomen in de bloedbaan en naar de lever vervoerd. Houwen: “Gezien de aard van de afwijking verwachtten we dat het gen codeert voor een eiwit dat het galzouttransport in de lever verzorgt. Het precieze mechanisme van galtransport is zo'n beetje de heilige graal van de hepatologie.”

Na de genlocalisatie zocht Houwen, met zijn groep op het lab metabole ziekten en met subsidie van zijn ziekenhuis, het gen zelf. Daarvoor had hij meer patiënten nodig. Houwen: “Ik had in mijn ladenkast een artikel uit de jaren zestig van de Deense arts Tygstrup waarin hij vijf patiënten met BRIC op de Far Oer-eilanden beschrijft. Ik belde Tygstrup. Hij had nadien nog vijf andere patiënten leren kennen. Ze woonden bijna allemaal op Suderoy, het meest zuidelijke eiland van de Far Oer. In de zomer van 1996 ben ik er met Tygstrup op expeditie geweest. We hebben bij de patiënten en hun ouders en broers of zussen bloed mogen afnemen om DNA te isoleren om uiteindelijk het gen te kunnen isoleren. Ik heb daar overigens ook mogen genieten van de plaatselijke lekkernij: schapenvlees, zes weken in de zeewind gedroogd. Hm.”

Niet bekend

NIEUWE NAAM

De ziekte van Byler heeft inmiddels een nieuwe naam gekregen. Persoonsnamen worden uit ziektenamen gebannen. De naam moet directer aanduiden wat de ziekte inhoudt. De ziekte heet nu progressieve familiale intrahepatische cholestase (PFIC). Het PFIC-gen heet sinds vorig jaar PFIC1, omdat inmiddels duidelijk is dat er een ziekte met dezelfde verschijnselen wordt veroorzaakt door een genfout in een gen (PFIC2) op chromosoom 2. Al deze cholestatische leverziekten zijn overigens recessieve aandoeningen die alleen ontstaan bij kinderen die van beide ouders een kopie van het ziekmakende gen erven.

De groepen van Freimer en Houwen zochten samen verder naar de BRIC- en PFIC1-genen. De speurtocht leidde naar hetzelfde gen (Nature Genetics, 1 maart 1998), FIC1 gedoopt. De plaats van de mutaties op dat gen bepalen de ernst van de ziekte. De mutaties bij de BRIC-patiënten zitten in gebieden van het gen die evolutionair niet zo sterk geconserveerd zijn. Het betekent dat daar veel posities in het gen zijn waar basen kunnen muteren zonder de functie van het eiwit ernstig te verstoren. De mutaties van de BRIC-patiënten gaan net weer wat te ver en leiden onder onbekende omstandigheden tot een aanval. Houwen: “Maar de Amish-patiënten met PFIC hebben hun mutatie in gebieden van het gen waar je bij iedereen eigenlijk altijd dezelfde DNA-volgorde vindt. Een mutatie in zo'n gebied verstoort de werking van het eiwit kennelijk zo ernstig dat de patiënten in het eerste levensjaar een cholestase krijgen die niet meer over gaat. De werking van de lever verslechtert daardoor zodanig dat uiteindelijk levertransplantatie noodzakelijk is.”

De functie van het eiwit waarvoor het gen codeert is nog niet precies bekend. Houwen: “Na vergelijking met DNA-volgorden in gen-databanken vonden we een overeenkomstig gen bij het rund. Dat codeert voor een eiwit dat helpt om vetten van buiten naar binnen over het celmembraan te transporteren. Mogelijk stabiliseert FIC1 het celmembraan bij het transport van de galzouten. Celmembranen zijn immers vettig en we weten dat galzouten vetten oplossen. Denk maar aan het aloude ossengalzeep, een befaamde vlekkenverwijderaar. De hypothese van de membraanstabilisator gaan we nu onderzoeken met knock-out-muizen en met knock-out-knock-in-muizen, waarbij het normale gen door een ziekmakend is vervangen.”

Het onderzoek leverde al wel op dat de BRIC-patiënten op de Far Oer-eilanden allemaal dezelfde voorouder hebben. De lengte van hun gemeenschappelijke stuk DNA, met daarop het ziekmakende gen, duidt er op dat de ziekte ongeveer 15 generaties geleden op het eiland is gearriveerd. Dat moet rond 1650 zijn geweest. Toen, zo getuigen plaatselijke documenten, werden de eilanden regelmatig gebrandschat door piratenschepen. Houwen: “Juist het zuidelijke eiland van de groep, waar de patiënten voorkomen, had het zwaarst onder de piraten te lijden. Wij vermoeden dat de genafwijking door een piraat op het eiland is geïntroduceerd.”