Kijk altijd eerst in de eierstok; Gynaecoloog Fauser over de kans op een kind

Na ivf-behandeling krijgt maar één op de drie paren een kind. De gynaecologie moet biomoleculair en genetisch onderzoek introduceren om de resultaten te verbeteren.

DR. B. FAUSER hield afgelopen donderdag in Rotterdam zijn inaugurale rede als hoogleraar in de gynaecologische endocrinologie. Hij spaarde zijn collega's niet: “Door de overwaardering van de reageerbuisbevruchting (IVF) is het nadenken over oorzaken van kinderloosheid en over rationele behandelingen grotendeels weggevallen. IVF is nog steeds een gecompliceerde en belastende behandeling waarbij aan het eind van de rit slechts eenderde van de ouderparen een kind krijgt. Ligt in de verbetering daarvan niet primair onze taak, in plaats van het wekken van valse verwachtingen bij de patiënt door te veel aandacht voor technische hoogstandjes, zoals het invriezen en bewaren van stukjes eierstok, het verplaatsen van genetisch materiaal in een andere eicel, pre-implantatie diagnostiek en gentherapie?”

En toch verbaast het u, zoals u ook zei, dat de overheid de voortplantingsgeneeskunde niet serieus neemt?

Fauser: “In de deze zomer gepubliceerde Toekomstverkenning Volksgezondheid werd de voortplantingsgeneeskunde onbesproken gelaten, terwijl allerlei zeldzame aandoeningen wel aandacht krijgen. Dat is op zijn zachtst gezegd verbazingwekkend. Op iedere honderd geboren kinderen is er tegenwoordig één een IVF-kind. Dan moet je bespreken wie voor zo'n behandeling in aanmerking komt. Daaruit vloeit voort wat de behoefte er aan is, wat het kost, wat de belasting is voor de patiënt, welke risico's er aan verbonden zijn en wat het uiteindelijk oplevert. Daar kun je uitgebreid over discussiëren. Maar dat is iets anders dan doodzwijgen. Voor veel mensen is voortplantingsgeneeskunde trouwens identiek aan IVF geworden. Ik probeer dat te verbreden.”

Niet alleen de overheid neemt de voortplantingsgeneeskunde niet serieus.Van uw collega-gynaecologen die zich met bijvoorbeeld verloskunde en oncologie bezighouden zegt u dat ze minachtend over de voortplantingsgeneeskunde praten.

“In ons vakgebied, en dat is misschien mijn eigen paranoia, worden we als een buitenbeentje gezien. De voortplantingsgeneeskunde wordt gemarginaliseerd. Misschien is dat ook wel begrijpelijk. De gynaecologie komt voort uit de chirurgie. Primair is de gynaecologie een snijdend specialisme. Die traditie zit er nog in: het mes hanteren, de buik open en handelen. En de verloskunde heeft dezelfde traditie: lange handschoenen, bloed, tangen, het heroïsche werk. De endocrinologen en voortplantingsmensen praten veel en zitten vaak achter een bureau.”

En dan heeft u zelf nog kritiek op uw eigen vak. U zegt: als we alleen behandelingen zouden toepassen waarvan het effect is bewezen, zouden onze behandelkamers leeg zijn. Wat zou u dan achterwege laten?

“Er zijn veel vormen van fertiliteitschirurgie, operaties die de vruchtbaarheid zouden bevorderen, waarvan het effect niet op een deugdelijke manier is aangetoond. Het wil niet per definitie zeggen dat ze ondeugdelijk zijn, maar het effect is onduidelijk. Voor IVF geldt in feite hetzelfde. Bij vrouwen met afgesloten eileiders zal niemand er meer voor pleiten om nog eens wetenschappelijk vast te stellen of IVF daarvoor zinvol is, want zonder IVF is voor hen de kans op een zwangerschap nul. Maar tegenwoordig is de groep vrouwen die IVF ondergaat met de diagnose afgesloten eileiders nog maar klein, ik schat 15 procent van de IVF-behandelingen. Er zijn veel andere indicaties bij gekomen. Bijvoorbeeld endometriose, goedaardig woekerend baarmoederslijmvlies. Er zijn heel wat gynaecologen die op die indicatie IVF geven. Endometriose komt in veel gradaties voor en bij minder ernstige vormen heeft IVF mogelijk geen zin. Als je ervaren artsen, ook in andere vakgebieden, vraagt welk deel van de handelingen die ze doen nu eigenlijk zinvol is, dan hoor je in het gunstigste geval 50 procent noemen.”

Waarom worden al die dingen dan toch gedaan? Om de patiënt de indruk te geven dat er iets gebeurt?

“Ja, maar je hebt als arts in je opleiding ook een manier van werken geleerd waar je jezelf vertrouwd mee voelt.”

Over het meest belastende onderdeel van IVF, de hormonale stimulatie om meer eitjes tegelijkertijd tot rijping te laten komen, zegt u dat planning en beheersbaarheid van patiëntenstromen een belangrijk motief voor het maken van steeds ingewikkelder stimulatieschema's is geweest. Maar is de hyperstimulatie niet ook bedoeld om veel embryo's te verkrijgen die worden ingevroren zodat die belastende stap maar eenmaal wordt uitgevoerd?

“De hamvraag is of meer eitjes ook eitjes van dezelfde kwaliteit betekent. Als de verkregen eitjes na minder hard stimuleren beter bevruchten, beter innestelen en tot meer zwangerschappen leiden, dan zou daar veel voor te zeggen zijn. Maar het is nooit goed onderzocht. De stimulatieregimes zijn in de loop van de jaren steeds ingewikkelder geworden. Het schema dat nu enkele weken duurt, houdt in dat eerst de eigen hormoonsturing uit de hypofyse in de hersenen wordt stilgelegd, waarna de eierstokken kunstmatig worden gestimuleerd. Ik vind dat remmen en gasgeven tegelijkertijd. Het risico van onvoorspelbare en gevaarlijke overstimulatie blijft echter bestaan, terwijl niet wordt voorkomen dat bij sommige vrouwen toch geen eitjes uitrijpen. Het streven naar steeds meer eitjes, noem ik macho-geneeskunde.

“Als je niet vooraf het eigen systeem van de vrouw stillegt, moet je aan het begin van een nieuwe cyclus gaan stimuleren. Je moet dus wachten tot vrouwen gaan menstrueren. Organisatorisch is dat voor een polikliniek lastig. Als een vrouw belt moet er kort daarna iets gebeuren. Dat is wat anders dan wanneer een arts iemand aan een knie moet helpen en afspreekt dat de patiënt op 23 april om kwart over negen wordt geholpen. Met IVF gaat dat niet, behalve als je eerst onderdrukt, dan kan de arts een beetje sturen wanneer hij gaat beginnen. Uit oogpunt van planning en organisatie heeft de huidige methode dus voordelen, maar ik vraag me af of die opwegen tegen de nadelen.

“Gelukkig komt die hele zaak nu ter discussie omdat er nieuwe medicamenten worden geïntroduceerd. Je kunt dan weer starten met de natuurlijke cyclus, daar bovenop geef je het eirijpingshormoon FSH. Om de kwaliteit van de eitjes goed te houden kun je nu kortdurend de nieuwe antagonist geven. De farmaceutische industrie doorbreekt hier een vastgelopen discussie. Ik geloof trouwens dat door zo'n nieuw stimuleringsregime de resultaten veel zullen verbeteren. Het betekent vooral een reductie van de belasting voor de vrouw. Wil je de resultaten van IVF verbeteren, dan moet je de innesteling van het eitje in het baarmoederslijmvlies beter begrijpen. Dat gaat vaak mis en het is de belangrijkste reden voor het geringe succespercentage. Bij de innesteling is geen enkele winst geboekt tijdens 15 jaar IVF.”

Zijn er onderzoeksresultaten waarmee de kans op innesteling kan worden vergroot?

“Het onderzoek is nog basaal. We weten al een aantal jaren dat het zwangerschapshormoon HCG niet alleen door de placenta wordt gemaakt maar ook, al voor de placenta er is, in heel kleine hoeveelheden door het embryo. Dat gebeurt al voor de innesteling, tijdens zijn reis door de eileider naar de baarmoeder. Het embryo geeft dus signalen af. Toen ik een jaar of drie geleden in Stanford werkte was er een Spaanse collega die innestelingsexperimenten bij muizen deed. Hij detecteerde ook andere signaalstoffen die door embryo's worden afgescheiden. Interleukines bijvoorbeeld, dat zijn signaalstoffen die meestal heel lokaal werken. Hij vond ook interleukinereceptoren op de baarmoederslijmvliescellen. Dat betekent dat er communicatie is tussen embryo en slijmvliescellen. Als hij de interleukines afving nestelde embryo niet meer in. Het is dus niet alleen het baarmoederslijmvlies dat voorbereid moet zijn, er moet ook communicatie zijn. Als het embryo wordt geaccepteerd, vindt daarna een soort gecontroleerde tumorgroei plaats. Het is invasieve groei met enorme bloedvatvorming. Het embryo worstelt zich echt het baarmoederslijmvlies in. In het onderzoek naar innesteling zien we nu dezelfde groeifactoren en genen opduiken die al uit het oncologisch onderzoek bekend zijn.”

U zegt in uw inaugurale rede dat u wilt balanceren op het scheidingsvlak tussen lab en kliniek. Dat biedt U uitzicht op beide zijden. De vraag is dan nog of het onderzoek door het lab, dus door de wetenschappelijke belangstelling, of door de kliniek, door de patiëntenzorg, wordt gestuurd. Aangezien eenvijfde van de vruchtbaarheidsproblemen berust op onbegrepen problemen in de eierstok komt uw onderzoek naar de werking van de eierstok zeker uit de kliniek voort?

“Het ging andersom. Toen ik in 1987 in San Diego ging werken was daar een groep die eierstokcellen in kweek kon houden en er experimenten mee deed. Daar ben ik toen aan mee gaan werken. Vanuit de kliniek was ik er aan gewend dat je de aansturing van de eierstokken bekeek door bloed te prikken en het gehalte aan FSH te bepalen. Dat is het hormoon dat door de hypofyse wordt uitgescheiden en wat de rijping van eicellen in de eierstokken in gang zet. Om te kijken of de eierstok iets deed bepaalde je oestrogenen in het bloed. Dat hormoon wordt door de eierstok uitgescheiden. De houding was: als de FSH-spiegel normaal is, maar de eierstokken niet normaal op FSH reageren en er dus geen eitjes uitrijpen, noem je het een polycysteus ovariumsyndroom. En als dokter kon je dan niet zo veel meer doen.

“In het lab deden we FSH en andere groeifactoren bij de eierstokcellen in kweek en keken dan naar de reactie van de cellen. Toen bleek dat die eierstokcellen lokaal allerlei factoren maken waarmee ze elkaar en de rijpende eicellen beïnvloeden. Omdat ze lokaal werken vind je de veranderingen niet terug in het bloedbeeld. Toen gingen we pas terug naar de kliniek en vroegen ons af welke ziektebeelden we met de nieuwe ideeën konden gaan verklaren en behandelen.”

Maar waarom gaat dat niet andersom? De arts die de hele dag patiënten ziet moet toch met de frustratie rondlopen dat 20 procent van de vruchtbaarheidsproblemen gerelateerd is aan een probleem waar hij niets van begrijpt?

“Het is de bril waardoor je kijkt. Neem het resultaat van IVF. Dat is niet iets om trots op te zijn, maar artsen vinden dat op dit moment wel normaal. Ze vragen zich niet iedere dag af hoe dat komt. Daar worden wij artsen ook niet op getraind. De geneeskundestudie is geen wetenschappelijke studie. Artsen zijn in feite heel praktisch gericht. Toen ik eind jaren tachtig, begin jaren negentig met dit onderwerp begon, had ik niet gedacht dat het ooit nog eens iets voor de kliniek zou betekenen.”

Welke toepassing is er dan? Het polycysteus ovariumsyndroom is toch nog steeds onbehandelbaar?

“Dat is nog te ingewikkeld, maar we hebben wel een nieuwe methode ontwikkeld om de eirijping met FSH te stimuleren. Stimulatie met FSH is een vaak toegepaste methode om een eisprong te stimuleren bij vrouwen met vruchtbaarheidsproblemen. De methode van stimuleren was al 20 jaar hetzelfde. Eerst geef je een klein beetje FSH en langzaam verhoog je dan de dosis tot de eierstokken reageren en er eitjes tot rijping komen. Die methode was - authority based - ontwikkeld, gesteund en gedoceerd door de hoge heren op fertiliteitsgebied. Het was not done om te vragen waarom dat zo werd gedaan. Maar hadden in de celkweek gezien dat het niet alleen om het signaal van buiten ging. Er was ook een tot nu toe onbekende lokale reactie die de werking van FSH in de rijpende eitjes versterkt. We combineerden dat met het gegeven dat de FSH-concentratie in het bloed eerst hoog is en daarna daalt. Dan rijpt een eitje. Wij zijn toen met een hoge dosis FSH begonnen die we verlaagden. We werden voor gek verklaard. Maar het werkte wel beter en het ontwikkelde schema staat inmiddels bekend als het Rotterdamprotocol.”

U suggereert in uw oratie dat er voor vrouwen mogelijkheden bestaan om verouderingsziekten uit te stellen als de voorraad eicellen waarmee ze worden geboren langer op peil blijft?

“Een vrouw wordt geboren met ongeveer 2 miljoen eicellen. Tijdens het leven neemt het aantal logaritmisch af. Tegen de tijd dat de vrouw in de vruchtbare leeftijd komt heeft ze nog een half miljoen eicellen. En omstreeks haar 35-ste kunnen er zo weinig over zijn dat de kans op zwangerschap duidelijk is afgenomen. Als je dat enorme verlies kan voorkomen, komen vrouwen later in de overgang.”

De consequentie zou zijn dat vrouwen tot op veel hogere leeftijd kinderen kunnen krijgen?

“Dat niet alleen. Botontkalking, geheugenachteruitgang en hartziekten zouden ook later optreden. Emotionele en libidoproblemen komen later. Je wint kwaliteit van leven.'

En hoe kan die voorraad eicellen behouden blijven?

“Dat weten we nog niet. De kennis komt langzaamaan beschikbaar. We weten inmiddels dat de meeste eicellen verloren gaan door geprogrammeerde apoptose, celdood. Stel je voor dat je dat proces selectief voor de eicellen zou kunnen beheersen. Er zijn dierstudies die suggereren dat dat inderdaad kan. Zelfs als je het nog niet kunt uitstellen zou het voor een vrouw misschien wel handig zijn als ze op jonge leeftijd weet of ze vroeg of laat in de menopauze komt en of ze de daaraan voorafgaande verminderde kans op zwangerschap heeft. Als je dat op je 25-ste al weet, dan houd je daar misschien rekening mee, omdat je weet dat uitstel van kinderwens afstel wordt.,

En wanneer kunt u dat voorspellen?

“Nou, als u me een paar miljoen bezorgt kan het snel.”