Vertaalfout; Alzheimer ontstaat meestal door fout in mRNA

Nederlandse onderzoekers hebben ontdekt dat bij de meeste mensen die lijden aan Alzheimer het dna in de hersencellen in orde is. Het gaat pas fout bij de vertaling van dna in mrna.

DE ZIEKTE van Alzheimer ontstaat meestal niet door een genafwijking, maar door een fout bij de vertaling van DNA in boodschapper-RNA (mRNA). Als de hersencellen met de fout in de loop van het leven de overhand krijgen leidt dat tot dementie. Dit resultaat werd gisteren in het wetenschappelijke tijdschift Science gepubliceerd door onderzoekers van het Nederlandse Instituut voor Hersenonderzoek (NIH) en de Universiteiten van Nijmegen, Utrecht en Rotterdam.

Onderzoeksleider dr. Fred van Leeuwen van het NIH: “Het is geen snel mechanisme en dat hoeft ook niet, want Alzheimer is een langzame ziekte. Het duurt meestal bijna een heel leven voor de eerste verschijnselen optreden en vijf tot tien jaar voor de symptomen duidelijk worden.”

De verrassing van de ontdekking van de Nederlandse onderzoekers is dat bij de meeste patiënten geen genafwijking is gevonden die uiteindelijk het ontstaan van de ziekte verklaart. In Nederland lijden honderddertigduizend mensen aan Alzheimer; wereldwijd zijn het er meer dan twintig miljoen. Hun aantal zal de komende jaren sterk toenemen. Alzheimer is de meest voorkomende oorzaak van dementie. Bij een deel van de patiënten komt de ziekte in de familie voor en ligt er een genetisch defect aan ten grondslag. Een aantal van die gendefecten is gevonden. Maar bijna zeventig procent van de patiënten krijgt de ziekte 'zomaar'. Voor die patiënten komen Van Leeuwen en zijn collega-onderzoekers nu met een leesfout bij de aanmaak van het boodschapper-RNA op de proppen.

GENETISCHE LETTERCODE

Boodschapper-RNA of mRNA is een molecuul dat de erfelijke informatie van het DNA in de celkern overbrengt naar de rest van de cel, waar de genetische lettercode vertaald wordt in een eiwit. Normaal gesproken is het mRNA een kopie van het gen, waarbij alleen het thymidine in DNA vertaald wordt in de base uridine in mRNA, maar af en toe sluipt er een foutje in dat doorwerkt in het bijbehorende eiwit. In de hersencellen van Alzheimer-patiënten worden dergelijke foutjes of mutaties in het mRNA niet meer hersteld.

Eén van de mRNA's die gemuteerd raken codeert voor het eiwit ubiquitine, dat betrokken is bij de afvalverwerking binnen de cel. Door de mutatie verliest het eiwit vermoedelijk zijn functie en na verloop van tijd stapelen de afvalproducten zich op. Uiteindelijk belemmert dat het functioneren van de hersencellen.

Alzheimer kenmerkt zich door geheugenverlies en naarmate de ziekte vordert krijgen patiënten steeds meer problemen met simpele routinehandelingen zoals aankleden en opbellen. Daarnaast zijn er vaak grote veranderingen in gedrag en persoonlijkheid. De diagnose wordt gesteld op basis van neurologisch en psychologisch onderzoek en door het wegstrepen van andere oorzaken van geheugenverlies. Een allesbepalende test bestaat niet. Pas na de dood kan zekerheid worden verkregen door microscopisch onderzoek van het hersenweefsel. Dan is ook goed te zien welke ravage de ziekte aanricht in het brein.

Van Leeuwen is vertrouwd met dat beeld. “Na autopsie zie je in bepaalde hersengebieden zoals de cortex en de hippocampus, die betrokken zijn bij het geheugen, dat de neuronen, die normaal gesproken voortdurend met elkaar communiceren, het contact met elkaar verliezen. Zenuwuiteinden degenereren en klitten aan elkaar tot plaques. Sommige hersencellen nemen een langgerekte haakvorm aan, de tangles. Beide structuren zijn karakteristiek voor door Alzheimer aangetast hersenweefsel. Vooral de tangles zijn een goede maat voor de ziekte; de hoeveelheid daarvan correleert met de ernst van de dementie.”

Plaques en tangles bevatten een neerslag van allerlei soorten eiwitten, waarvan men al aannam dat ze betrokken waren bij de ziekte van Alzheimer. Een paar van de belangrijkste zijn het -amyloid precursor protein (-APP), tau en ubiquitine.

Het fundament voor de publicatie in Science legde Fred van Leeuwen meer dan tien jaar geleden, bij zijn onderzoek aan zogenoemde Brattleboro-ratten. Deze ratten kunnen, als gevolg van een erfelijke afwijking, het hormoon vasopressine niet maken en hebben daardoor een verstoorde waterhuishouding. Het vasopressine-gen van deze dieren mist een base guanine (G), waardoor de daarna volgende drietallen nucleïnezuren niet meer voor de goede aminozuren coderen en er een sterk afwijkend eiwit ontstaat. Het hormoon wordt in de hersenen geproduceerd. Bij de Brattleboro-ratten vond Van Leeuwen toch een klein aantal hersencellen die vasopressine produceerden. Uit vervolgonderzoek door Dana Evans bleek dat het gevolg van een fout in het mRNA waardoor - stom toevallig - het defect in het vasopressine-gen werd corrigeerd. In het mRNA uit de vasopressineproducerende cellen waren 40 basen vanaf de plaats van de G-deletie nog eens een guanine (G) en een adenine (A) verdwenen. Van Leeuwen: “Vanaf die plaats zijn er dus drie basen verdwenen en werd de codering voor het normale eiwit hersteld. Er zit een reeks van dertien aminozuren in het eiwit die nog afwijkend zijn, maar het resultaat is toch een functionerend vasopressine. De gevonden GA-deletie gebeurt altijd op een specifiek punt in het gen. Naar de basenvolgorde ter plekke werd die plaats het GAGAG-motief gedoopt. Ook in gezonde ratten en zelfs bij de mens vonden we daarna hier en daar cellen met vasopressine-mRNA waaruit GA was verdwenen. Het leek vooral een algemeen fenomeen in oudere hersencellen.”

Van Leeuwen legde het verband tussen Brattleboro-ratten en Alzheimer-patiënten tijdens een brainstormsessie met professor Peter Burbach van het Utrechtse Rudolf Magnus Instituut: “Toen hebben we een enorme jump gemaakt richting Alzheimer. Er zijn veel meer genen met GAGAG-motieven. We zeiden: als dit voor vasopressine opgaat waarom dan niet voor GAGAG-motieven in genen die met Alzheimer te maken hebben?”

Kandidaten voor het testen van dit idee waren de genen voor de bij Alzheimer betrokken eiwitten ubiquitine en -APP, die beiden GAGAG-motieven bevatten. De onderzoekers beredeneerden dat een GA-deletie in het mRNA van deze genen zou resulteren in de gemuteerde eiwitten APP en Ubi-B. Tot aan het punt van de mutatie zijn die gelijk aan het gewone eiwit, daarna zijn ze anders. Daardoor vervullen ze waarschijnlijk hun functie niet meer. In hersenpreparaten van 21 Alzheimerpatiënten konden de onderzoekers het gemuteerde APP en Ubi-B aantonen in de voor de ziekte karakteristieke plaques en tangles. Van Leeuwen: “Om alle kritiek voor te zijn, hebben we controle na controle gedaan, want we wisten dat we niet makkelijk geloofd zouden worden. We hebben bijvoorbeeld ook naar hersenen van Parkinson-patiënten gekeken, een andere neurologische ziekte. Daar vonden we de GA-deletie niet, behalve bij die ene Parkinsonpatiënt die ook nog Alzheimer had.”

De onderzoekers zochten ook uitputtend naar gemuteerd DNA, maar het werd niet gevonden. Zij zijn er daarom nu van overtuigd dat alleen het mRNA wordt gewijzigd. Mutaties van boodschapper-RNA, waardoor de functie van het corresponderende eiwit volledig verloren gaat, zijn echter nog nooit eerder gerapporteerd. Het mechanisme van de mRNA-mutatie is nog onduidelijk. Van Leeuwen wil er wel over speculeren: “Het kan verband houden met het door ouderdom falen van een moleculair systeem dat de kwaliteit van het RNA in de gaten houdt. Voor DNA is dat al bekend, dat heet DNA proofreading. Het kan best zijn dat er ook voor RNA iets dergelijks is en dat dat in sommige cellen tijdens veroudering zijn functie verliest. Daardoor worden leesfouten die ontstaan bij het overschrijven van DNA in mRNA niet meer hersteld. Dergelijke fouten worden vooral gemaakt op plaatsen waar herhalingen in de basenvolgorde zitten, zoals bij het GAGAG-motief.”

GROTE TWIJFELS

Of de aanwezigheid van de gemuteerde eiwitten echt de oorzaak is van de ziekte, en niet slechts een gevolg, zal in de loop van het jaar duidelijk worden door vervolgonderzoek in samenwerking met professor Frank Grosveld van de Erasmus Universiteit en professor Gerard Martens van de Universiteit van Nijmegen. Hierbij zal onder andere gebruik worden gemaakt van transgene muizen die in hun hersencellen het gemuteerde -APP en Ubi-B maken.

Van Leeuwen heeft geen grote twijfels over de uitkomst van dat onderzoek. “Ik zeg niet dat het de oorzaak ís, want dat kunnen we nog niet hard maken, maar we tenderen er wel naar. Je vindt de gemuteerde eiwitten bijvoorbeeld al in een heel vroeg stadium in gezonde hersencellen, voordat de standaard diagnostische merkers aantoonbaar zijn. Het is dus een van de eerste dingen die gebeuren in de hersenen van iemand die Alzheimer gaat ontwikkelen.”

RNA-mutaties zijn mogelijk ook betrokken bij het ontstaan van andere ouderdoms-gerelateerde ziekten, zoals ALS (amyotrofe lateraal sclerose, een ziekte van het motorisch systeem met verlamming tot gevolg). De groep van Van Leeuwen onderzoekt ook tumorsupressorgenen, die betrokken zijn bij het ontstaan van kanker. In die genen komen ook GAGAG-motieven voor.

Hoewel het een doorbraak is in het Alzheimer-onderzoek hebben patiënten voorlopig niets aan de nu in Science gepubliceerde resultaten. Van Leeuwen: “Een geneesmiddel is nog heel ver weg, dan moet je eerst het mechanisme weten. Op termijn opent het wellicht mogelijkheden voor gericht onderzoek naar een medicijn.” Een eerste concreet doel zal een vroege diagnostische test zijn, die het NIH in samenwerking met de farmaceutische industrie wil ontwikkelen.