Antilichaam maakt selectie tussen gezond en ziek prion

Een test die snel uitwijst of een koe BSE heeft, of een mens de ziekte van Creutzfeldt-Jakob heeft of een schaap scrapie, is er nog niet. De ziekten worden veroorzaakt door prionen met een ziekmakende vorm. In zoogdierenhersenen wemelt het van de onschadelijke prionen, maar zodra er een verkeerd gevormd prion binnenkomt zet dat de aanwezige prionen aan tot een vormverandering. Verschillende dodelijk verlopende hersenziekten kunnen het gevolg zijn.

Zeventien onderzoekers van het Zwitserse bedrijfje Prionics AG, de universiteit van Zürich en de Eidgenössische Technische Hochschule hebben nu een antilichaam geïsoleerd dat wel bindt aan ziekmakende prionen uit schaap, koe en mens, maar niet aan de gezonde varianten van de prionen, zoals die in gezond hersenweefsel voorkomen (Nature, 6 nov). Daarmee kan een diagnostische test worden gemaakt die gezonde van ziekmakende prionen onderscheidt.

De vondst van het selectieve monoklonale antilichaam lijkt een kwestie van toeval. De onderzoekers begonnen met muizen waarin het gen voor het prioneiwit is uitgeschakeld. Die knock-out-muizen worden bij het priononderzoek veel gebruikt. De Zwitsers spoten een dosis door gerecombineerde bacteriën geproduceerde runderprionen bij de muizen in de bloedbaan. Dat veroorzaakte een afweerreactie. Daarna werden de milten uit de muizen gehaald. De uit de milt gewonnen afweercellen werden gefuseerd met kankercellen, waardoor ze als cellijn in het lab konden doorgroeien. Een vijftigtal verschillende cellijnen vertoonde in de reageerbuis nog een afweerreactie tegen normale of ziekmakende prionen. Een van de vijftig cellijnen produceerde een antilichaam dat wel reageerde met prionen in een fijngemalen hersenbiopt van aan BSE lijdende koeien, maar niet met de prionen in het hersenbiopt van een gezonde koe. Dit monoklonale antilichaam 15B3 komt ongetwijfeld aan de basis te staan van een diagnostische test, want 15B3 kan ook Creutzfeldt-Jakob-prionen en scrapieprionen bij schapen onderscheiden. Het grote nadeel voor gebruik bij mensen is dat er een hersenbiopt nodig is. Zolang er geen genezing mogelijk is na vaststelling van de ziekte van Creutzfeldt-Jakob ligt het niet voor de hand om zulk ingrijpend diagnostisch onderzoek te verrichten.

Voor de fundamenteel gerichte Zwitserse onderzoekers was het de grote vraag hoe het mogelijk was dat de muizen een antilichaam maakten dat specifiek werkte tegen het ziekmakende prion, terwijl ze met normale prionen waren ingespoten. Om het antwoord te vinden werden de epitopen gezocht, de plaatsen in de aminozuurvolgorde van een eiwit waar een antilichaam aan bindt. Er werden drie epitopen gevonden. De Zwitsers onder leiding van prof.dr. K. Wüthrich publiceerden deze zomer een met behulp van kernspinresonantie gevonden driedimensionale structuur van het normale muizenprion. Daarop bekeken ze de ligging van de drie epitopen. Twee ervan liggen dicht bij elkaar. De derde ligt op moleculaire schaal gezien zover weg dat een antilichaam er niet aan kan binden. Bij de vormovergang van een normaal prion naar een ziekmakend prion moeten de epitopen zo dicht bij elkaar komen te liggen dat het antilichaam er aan bindt. Wüthrich speculeert dat normale prionen soms al tot halfweg de ziekmakende structuur aannemen en dan weer naar de normale vorm teruggaan. Daar zijn experimentele aanwijzingen voor. Maar het is ook mogelijk dat de dosis bij de muizen ingespoten prionen zo hoog was dat de eiwitmoleculen aan elkaar plakten tot complexen waar de epitopen bij toeval dicht bij elkaar kwamen te liggen.

    • Wim Köhler