Gemengde muizen; Transplantaties zonder medicijnen

Het heet de Heilige Graal van de transplantatiebiologie: een patiënt een nieuwe nier, lever of long bezorgen terwijl die patiënt na de ingreep géén afweeronderdrukkende medicijnen meer hoeft te slikken om afstoting van het transplantaat tegen te gaan.

Dat kan alleen als het immuunsysteem van de patiënt het nieuwe, lichaamsvreemde orgaan permanent accepteert. Immunologen noemen het tolerantie. Dr. Anneke de Vries-van der Zwan, immunologe aan de Universiteit van Amsterdam, ontwikkelde een behandeling waarmee ze transplantaatontvangende muizen tolerant wist te maken. Dergelijke experimentele behandelingen waren er al, maar duurden vaak weken, zelfs maanden. De aanpak van De Vries-van der Zwan duurt slechts enkele uren. Meteen daarna kan de transplantatie worden uitgevoerd. De knaagdieren kregen na de ingreep geen afweeronderdrukkende medicijnen, toch werd het transplantaat - in dit geval stukjes huid - niet afgestoten.

De Vries-van der Zwan promoveerde begin deze maand op haar onderzoek, dat ze voor een belangrijk deel uitvoerde bij het Centraal Laboratorium voor de Bloedtransfusiedienst (CLB) in Amsterdam, met financiering van de Nierstichting. “We zoeken wegen om van die vaak zware medicijnen af te komen. Omdat ze het immuunsysteem platleggen maken ze de patiënt vatbaarder voor infecties. Bovendien stijgt de kans op het krijgen van kanker”, aldus De Vries-van der Zwan.

De behandeling die de immunologe ontwikkelde is gebaseerd op een principe dat bekend staat als chimerisme, een term die geënt is op het Grieks mythologische fabeldier met de kop van een leeuw, het lichaam van een geit en de staart van een slang. In dit geval kregen de muizen geen andere lichaamsdelen aangezet, maar werden ze voorzien van een extra immuunsysteem. Ze kregen beenmergcellen van een ander muizenras ingespoten. Het afweersysteem ontwikkelt zich vanuit de beenmergcellen. Het doel is dat de twee afweersystemen elkaar accepteren en uiteindelijk 'in vrede' naast elkaar bestaan. Daarna ontvangt zo'n chimere muis zijn transplantaat van dezelfde muis die ook de beenmergcellen heeft geleverd. Dat laatste is essentieel. Alleen dan herkent het nieuwe afweersysteem van de chimere muis het transplantaat als 'lichaamseigen' en wordt het niet afgestoten.

Een muis accepteert ingespoten beenmergcellen niet zomaar. Zonder extra maatregelen zou zijn eigen afweersysteem ze herkennen als lichaamsvreemd en ze vernietigen. Om dit te voorkomen moet de afweer even worden uitgeschakeld. De immunologen Yedida Shariba en David Sachs van het National Cancer Institute in Bethesda, Maryland, ontwikkelden daar eind jaren tachtig een protocol voor. Ze bestraalden de muizen om zo hun T-cellen - de afweercellen die transplantaatafstoting in gang zetten - te doden. Ze gaven de thymus, waar de T-cellen leren wat lichaamsvreemd en lichaamseigen is, nog een extra dosis straling. Door het afsterven van de T-cellen werd er als het ware ruimte gecreëerd voor de nesteling van de ingespoten beenmergcellen. Bovendien injecteerden Shariba en Sachs hun muizen met monoklonale antilichamen, gericht tegen oppervlaktemoleculen (CD4 en CD8) van T-cellen. Deze moleculen spelen een rol bij de herkenning van lichaamsvreemde moleculen en kunnen een afweerreactie in gang zetten. De antilichamen dekken de oppervlaktemoleculen af en smoren zo gedurende een aantal weken de afweer in de kiem. Genoeg tijd voor de twee afweersystemen om elkaar als lichaamseigen te leren herkennen.

De Vries-van der Zwan: “Het protocol van Sharabi en Sachs werkte nog niet helemaal optimaal en nam veel tijd in beslag. Vandaar dat ik een aantal andere protocollen heb geprobeerd. Ik gebruikte monoklonale antilichamen die tegen andere oppervlaktemoleculen waren gericht en de extra bestraling van de thymus liet ik achterwege.”

IMMUUNREACTIE

De immunologe behandelde volwassen muizen met een eenmalige dosis antilichamen, gericht tegen de moleculen CD3 en CD4 die ook een rol spelen bij het begin van een immuunreactie. En ze gaf de muizen een lage dosis bestraling. Daarna kregen de dieren beenmergcellen ingespoten. Een uur later volgde de transplantatie - een stukje huid op de staart. In sommige gevallen was dat transplantaat afkomstig van de muis die ook de beenmergcellen had geleverd, in andere gevallen kwam het stukje huid van weer een ander muizenras. Alleen de chimere muizen waarbij transplantaat en beenmergcellen van hetzelfde type waren, accepteerden dat transplantaat. De andere muizen stootten het stukje huid op hun staart af.

Voor transplantatie bij mensen zou deze aanpak een doorbraak betekenen. Iemand wacht op een nieuw hart of een nieuwe nier? Geef die patiënt eerst een behandeling met monoklonale antilichamen, een lichte bestraling en beenmergcellen van de donor. Transplanteer daarna, nog geen dag later, het gewenste orgaan en de patiënt accepteert dat orgaan zonder ooit nog die vervelende medicijnen te hoeven slikken. De Vries-van der Zwan: “Maar zover zijn we nog lang niet. We willen eerst bij de muis gaan onderzoeken hoe de gewenning van de twee afweersystemen precies in zijn werk gaat. Daarna kunnen we eens aan de mens gaan denken.”