Keiharde geneeskunde; Evidence Based Medicine verdeelt medische wereld

Aanhangers van evidence based medicine willen dat artsen handelen op basis van wetenschappelijke gegevens. De term werkt vaak als een rode lap op een stier.

EEN MEDISCH SPECIALIST in de interne geneeskunde moet jaarlijks 6000 wetenschappelijke artikelen lezen, wil hij zijn patiënten volgens de laatste inzichten kunnen behandelen. Dat betekent dagelijks 17 artikelen lezen, dag in dag uit.

Zoveel lezen artsen niet. In een enquête gaven de meeste Britse artsen aan per week minder dan een uur aan vakliteratuur te besteden. Medische studenten, bezig aan hun eerste stage in het ziekenhuis, lazen het meest: 1 tot 2 uur per week. Geen van hen had de voorafgaande week niets gelezen.

Vóór 1975 afgestudeerde, ervaren artsen lazen wekelijks 10 tot 45 minuten, maar hier had 40% de week ervoor niets gelezen op zijn vakgebied.

“En als artsen lezen is het de vraag of ze literatuur lezen waar ze iets aan hebben. Vaak is de onderliggende methodologie slecht, zodat de onderzoeksuitkomst weinig klinische waarde heeft. Of het betreft een review dat geen systematisch overzicht bevat van alle wetenschappelijke resultaten op het besproken gebied, omdat de reviewer bij de selectie van de literatuur willekeurig te werk is gegaan,” zegt dr. Jos Kleijnen, als epidemioloog verbonden aan het Academisch Medisch Centrum (AMC) in Amsterdam en een van de organisatoren van het congres Scientific Basis of Health Services dat deze week in Amsterdam werd gehouden.

COCHRANE Voor het leesprobleem heeft Kleijnen een oplossing: de Cochrane Database of Systematic Reviews. Kleijnen runt in het AMC de Nederlandse vestiging van de Cochrane Collaboration. Groepen epidemiologen in een aantal landen hebben zich verplicht om de hele medisch-wetenschappelijke literatuur nog eens te screenen op onderzoeken naar de effectiviteit van therapieën en diagnostiek. Maar ook naar ongepubliceerde onderzoeken wordt gespeurd. De bedoeling is om handzame, voor de praktijk bruikbare samenvattingen te maken en te actualiseren. De basis voor de reviews zijn vergelijkende studies, liefst met patiënten bij wie het lot bepaalt aan welke van de onderzochte behandelingen ze worden onderworpen (gerandomiseerd), liefst ook nog zonder te weten welke behandeling ze krijgen (geblindeerd) en als het kan ook nog zo opgezet dat de arts die de patiënten ziet niet weet wie welke behandeling krijgt (dubbelblind). De Cochrane database bevat momenteel 130.000 onderzoeken en het aantal groeit.

Het resultaat van de Cochrane-monniken is een cd-rom waarvan sinds begin 1996 ieder kwartaal een bijgewerkte versie verschijnt. De schrijvers die een review onder hun hoede hebben passen de tekst aan als op hun gebied een nieuw onderzoek verschijnt. Op de laatste versie zijn 228 reviews opgenomen, geschreven volgens een vast protocol. Als het mogelijk is worden de opgespoorde vergelijkende onderzoeken gebundeld in meta-analyses, wat de statistische kracht van een onderzoeksresultaat kan vergroten. De Cochrane-epidemiologen vinden dat hun geprotocolleerde reviews de naam systematische reviews verdienen. Vrijwel alle medische bibliotheken hebben de Cochrane-cd-rom inmiddels in hun computer zitten. De Cochrane Collaboration hield zijn jaarlijkse colloquium eind deze week in Amsterdam in aansluiting op de conferentie Scientific Basis of Health Services.

De conferentie ging over evidence based medicine. De arts die evidence based medicine beoefent moet de lessen van zijn leermeester en zijn ervaring opgedaan in patiëntcontacten kunnen combineren met actuele wetenschappelijke gegevens. Maar de term alleen al veroorzaakt heftige discussies. De eerste reactie is vaak dat evidence based medicine niets nieuws is omdat artsen altijd al handelen op basis van wetenschappelijke gegevens. De verdedigers van evidence based medicine hoeven alleen maar te vragen hoe het mogelijk is dat in het ene ziekenhuis een bepaalde operatie vijfmaal zo vaak wordt uitgevoerd als in een vergelijkbare naburige kliniek.

Daar kan moeilijk veel wetenschap aan ten grondslag liggen.

ZIN EN ONZINHet debat over zin en onzin, mogelijkheid en onmogelijkheid van evidence based medicine, dat zich afspeelt in de kolommen van medische tijdschriften, verlevendigde ook de conferentie. Het eerste onderwerp voor een twistgesprek-voor-twee was of wetenschappelijke resultaten kunnen worden vertaald in klinisch bruikbare richtlijnen. Het tweede debat behandelde de vraag of artsen zulke richtlijnen in de praktijk ook gebruiken, of zullen gaan gebruiken.

Dr. John Swales, hoofd van de onderzoeksafdeling van het Britse ministerie van volksgezondheid, gelooft er niets van dat wetenschappelijke resultaten in ondubbelzinnige richtlijnen kunnen resulteren. “Dat er richtlijnen ontstaan is al verbazingwekkend,” aldus Swales. En dan ironisch: “Het lukt soms, door de leden van het comité dat de richtlijn opstelt zorgvuldig te selecteren en door goede groepsdynamica.” Hij illustreert zijn standpunt aan de hand van de richtlijnen voor het opsporen en behandelen van een te hoog cholesterolgehalte.

Die richtlijnen verschillen sterk van land tot land, terwijl de populaties er vergelijkbaar zijn. De richtlijn in Nieuw Zeeland betekent dat 58% van de bevolking cholesterolverlagende middelen zou moeten slikken, in de Verenigde Staten 18% en in Canada 85%. Er is ook een richtlijn van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO). Die zou voor 29% van de bevolking behandeling betekenen. Swales kwam er achter dat in de WHO-commissie een Canadees, een Amerikaan en een Nieuwzeelander hadden gezeten die ook lid waren geweest van hun nationale richtlijncommissies. Swales: “Ik heb hun gevraagd hoe ze met de verschillen tussen hun nationale en de WHO-richtlijnen akkoord hebben kunnen gaan. Overtuigingskracht, was hun antwoord, soms na enig aandringen. Ik zou het wetenschappelijke intimidatie willen noemen. We moeten dus niet alleen rekening houden met wetenschappelijke evidentie, maar ook met sociale druk.”

SOCIALE DRUKZijn tegenstander in het debat, dr.G.

Guyatt van de McMaster University in Hamilton, Canada beschouwt die sociale druk als gegeven en kwantificeert hem graag. Richtlijnen voor medisch handelen zouden een kwaliteitsmerk moeten krijgen waaruit de gebruiker kan aflezen hoe hard de wetenschap achter de richtlijn is, en hoe relevant hij is voor de praktijk.

Guyatt: “Zorg dat er voor de praktijk relevante vragen aan de basis van een richtlijn liggen. Maak voor iedere vraag een systematisch overzicht van de wetenschappelijke resultaten. Stel criteria op voor de kwaliteit van de artikelen en kom op grond daarvan tot een paar kwalitatieve categorieën richtlijnen.”

Daarna komt, volgens Guyatt, het moeilijkste werk: het opstellen van een advies voor de praktijk. Er zijn weinig medische ingrepen die onverdeeld gunstig zijn voor alle behandelden. Guyatt gebruikte als voorbeeld de behandeling met antistollingsmiddelen van mensen met een verhoogd risico op een hart- of herseninfarct.

Het medicijn voorkomt bloedklonters die een hart- of herseninfarct veroorzaken, maar als er een bloedvaatje kapot springt, kan het een interne bloeding veroorzaken die meestal voorbijgaand vervelend, soms invaliderend en soms dodelijk is. Behandeling met antistollingsmiddelen is dus alleen nuttig als er meer hart- en herseninfarcten worden voorkomen dan er bloedingen optreden. Verder moet bekend zijn hoeveel mensen moeten worden behandeld om één leven per jaar te redden, of om één invaliderend infarct per jaar te voorkomen. Guyatt: “De vraag bij hoeveel behandelde mensen je de drempel legt om één leven te redden is een waarde-oordeel.

Als je tien mensen met antistollingsmiddelen moet behandelen om jaarlijks één leven te redden, dan zegt vrijwel iedereen: behandelen. Maar als je duizend mensen medicijnen moet laten slikken om per jaar één leven te redden, dan is het antwoord meestal nee. De drempel ligt ergens tussen de tien en duizend, wordt bepaald door waarde-oordelen, maar ook die kun je kwantificeren.''

Swales vindt dit mooi bedacht, maar zijn conclusie is dat het resultaat toch sterk van de personele samenstelling van de richtlijnopstellende commissie afhangt. Swales: “Ik gebruik weer het voorbeeld van de cholesterolverlagers. Cardiologen zeggen: het is een schande dat er een behandelbare hartziekte is die blijft bestaan doordat te weinig mensen cholesterolverlagers slikken. Maar ik vind het helemaal geen schande dat hartziekten bestaan.

Als ik het vergelijk met de alternatieven waar ik aan kan overlijden, dan hoop ik aan een hartziekte dood te gaan. Ik vind dat je de hartdood op jonge leeftijd moet voorkomen. De volgende vraag is natuurlijk waar je de leeftijdsgrens legt.''

Guyatt laat zich daardoor niet uit het veld slaan en keert terug naar de afweging rond bloedverdunners. Er is onderzoek gedaan naar de vraag hoe mensen dood, ernstige en milde infarcten, grote en kleine bloedingen tegen elkaar afwegen. Het gemiddelde antwoord was dat drie doden even erg zijn als vijf ernstige herseninfarcten, als vijftien milde infarcten, als vijftien grote bloedingen en vierhonderd kleine bloedingen. Guyatt: 'Wij hebben een formule ontwikkeld die met die gegevens uitrekent dat als je minder dan 41 mensen hoeft te behandelen om een leven te redden, dat dan de onderzochten de voorkeur geven aan behandeling en dus het risico van bloedingen voor lief nemen. Op zo'n moment kun je verder met je wetenschappelijke gegevens. Als je een richtlijn cijfermatig zo onderbouwt, kan er altijd een patiënt komen die roept: 'Ik vind die waarden niks'. Dan laat een arts iemand zijn eigen keuzen maken.''

DEBATDe vraag is of al die moeite om richtlijnen te maken wel loont. Dr.

C.D. Mulrow, verbonden aan het San Antonio Cochrane Center in Texas: “Er zijn de laatste drie jaar ongeveer honderd onderzoeken gepubliceerd naar het gebruik van richtlijnen door artsen. Het beeld dat daaruit opduikt is: nee, artsen gebruiken de richtlijnen niet.”

Mulrow ging daarover in debat met de Italiaanse onderzoeker A. Liberati, van het Mario Negri instituut in Milaan, het Italiaanse Cochrane Centrum. Liberati sprak de conclusie van Mulrow niet tegen: “Alleen in een ideale wereld zullen artsen richtlijnen volgen. Dat is een wereld waarin klinisch onderzoek een betrouwbaar antwoord geeft op voor de praktijk belangrijke vragen. Het is een omgeving waarin artsen niet door financiële prikkels worden gestoord. En een wereld waarin artsen actief zoeken naar wetenschappelijke onderbouwing van hun werk.”

Mulrow besloot met een voorbeeld uit haar Texaanse klinische praktijk om te laten zien dat ook ideale richtlijnen het moeilijk zullen hebben. “Ik krijg een 58-jarige Mexicaans-Amerikaanse vrouw op mijn spreekuur. Ze is arm, heeft weinig scholing, is te zwaar en heeft diabetes. Ze komt op controle. Ik heb een kwartier de tijd voor haar. Mijn computer geeft aan wat ik, volgens alle bij ons geldende richtlijnen, in die tijd moet onderzoeken. Bij deze mevrouw zijn dat een dertigtal punten. My God, why me, vraag ik me dan af. Als ik me concentreer op de punten uit de richtlijnen loop ik haar alleen op onderdelen na en kan ik niet meer met de vrouw praten over hoe ze zich voelt en hoe ze functioneert. Er zijn nu 1500 richtlijnen in Amerika verspreid, maar mijn leven zou eenvoudiger zijn zonder.”

Mulrow sloot daarmee aan bij minister Borst die de conferentie Scientific Basis of Health Services maandagochtend opende. Borst was voorafgaand aan haar ministerschap behalve vice-voorzitter van de Gezondheidsraad een dag in de week hoogleraar in de noem het maar evidence based medicine aan de Universiteit van Amsterdam. Haar ministerie betaalde de conferentie. Borst omarmt het idee van rationele beslissingen, maar tussendoor zei ze: “Ongetwijfeld zijn wetenschappelijke evidence en goede richtlijnen belangrijk. Maar we moeten ons ook laten leiden door het besef dat mensen meer geïnteresseerd zijn in goede zorg dan in wetenschappelijke onderbouwing van een therapie.

We moeten niet uit het oog verliezen dat het emotionele aspect van de zorg erg belangrijk is. Patiënten waarderen een medelevende, menselijke behandeling.''

Ontwikkelingsgeneeskunde

De Ziekenfondsraad heeft in Nederland, van harte gesteund door het Ministerie van volksgezondheid, besloten om als er voor bepaalde medische ingrepen geen evidence is, die dan zelf te creëren. Daarvoor wordt onderzoek geïnitieerd en gesubsidieerd.

Een kosten-batenanalyse maakt deel uit van het onderzoek. Nederland heeft daarmee sinds eind jaren tachtig een groot overheidsprogramma voor het uitvoeren van beleids- en praktijkrelevant medisch onderzoek. De resultaten ervan worden niet zelden in vooraanstaande medische tijdschriften gepubliceerd.

Aanvragen worden op relevantie en op wetenschappelijke inhoud beoordeeld. De eis is dat het management of het beleid in de gezondheidszorg een beslissing kan baseren op de resultaten van het onderzoek. Het kan zijn dat een project wetenschappelijk goed is, beleidsmatig relevant, maar dat het toch niet wordt toegekend omdat de beoordelaars vrezen dat een beslissing niet te implementeren is.

Een project kost gemiddeld 1,8 miljoen gulden. In de afgelopen jaren werd 20 tot 40 procent van de ingediende aanvragen goedgekeurd. Er is een trend om vaker therapieën te gaan onderzoeken die al jaren worden gebruikt maar waarvoor de wetenschappelijke onderbouwing ontbreekt. In 1993 was 14% van de nieuwe projecten gericht op bestaande behandelingen. In de ronde van dit jaar was dat 67%.

In de toekomst worden niet alleen onderzoeksvoorstellen afgewacht, maar verschijnen er ook top down onderzoeksprojecten. De minister wil bijvoorbeeld dat van nieuwe dure medicijnen niet alleen is aangetoond dat ze werken en veilig zijn, maar ook dat ze hun geld waard zijn in vergelijking met bestaande zorg en therapieën.

Dat wordt in ontwikkelingsgeneeskundige projecten onderzocht.

Sinds 1988 zijn 123 projecten gestart; inmiddels zijn er 53 beëindigd.

Daarna beginnen de ambtelijke molens de onderzoeksresultaten te vermalen. A. Boer, hoofd van het medisch adviescollege van de Ziekenfondsraad: “Er zijn nu 43 resultaten door de Ziekenfondsraad 'geaccepteerd', er zijn er 33 naar het ministerie doorgestuurd omdat daar bijvoorbeeld moet worden besloten om een bepaalde behandeling in een ziekenhuis toe te staan. Al met al zijn er 25 projecten echt afgerond. Die hebben geleid tot 41 beslissingen. In 18 gevallen is een voorziening opgenomen in het ziekenfondspakket, in 15 gevallen is een resultaat opgenomen in een richtlijn voor de beroepsgroep.”

De implementatie daarvan is een andere zaak. Boer: “Daar hebben we niet zo veel over te zeggen. Ons idee is dat de overgang naar de praktijk gladjes verloopt als er een goed netwerk bestaat tussen de onderzoekers en andere specialisten, en als het om een dure specialistische behandeling gaat.Moeilijker is het als het om een nieuwe handeling in de huisartspraktijk gaat waar een klein prijskaartje aan hangt. De Ziekenfondsraad legt overigens geen behandelprotocollen op.

Die moet de beroepsgroep zelf ontwikkelen.''

Cochrane Collaboration

De Cochrane Collaboration is in 1992 ontstaan, genoemd naar de Britse epidemioloog wijlen Archie Cochrane en voortgekomen uit de eerste review waarin werd gepoogd alle beschikbare onderzoek te vergaren dat aan de basis van een medisch vakgebied staat. Die eerste systematische review werd in 1989 gepubliceerd en ging over 600 medische handelingen rond zwangerschap en geboorte. Ian Chalmers (arts in Oxford), Murray Enkin (epidemioloog in Ontario) en gynaecoloog Marc Keirse (nu werkzaam in Adelaïde, Australië) plozen 70 verloskundige tijdschriften sinds jaargang 1950 na. Dat jaar is zinnig omdat het verschijnsel vergelijkende studie pas in 1948 zijn intrede deed in de geneeskunde. Daarnaast werden wereldwijd 42.000 gynaecologen en kinderartsen aangeschreven met de vraag of ze nog ongepubliceerde onderzoeken op de plank hadden liggen. Het leverde 3500 artikelen op die moesten worden beoordeeld.

Een van de beoordeelde behandelingen is de corticosteroïde-injectie voor vrouwen bij wie de bevalling veel te vroeg op gang komt, of op gang wordt gebracht, zodat het kind te vroeg ter wereld komt. Uit de review bleek dat er in 1981 al zeven gerandomiseerde onderzoeken waren waaruit overduidelijk bleek dat zo'n injectie dood, ademhalingsmoeilijkheden en interne bloedingen bij de te vroeg geborene helpt voorkomen.

Deze studie wordt vaak aangehaald om de traagheid van de introductie van wetenschappelijk evidentie in de medische wereld te illustreren. Uit een enquête in 1993 bleek dat slechts 23% van de vrouwen die de injectie hadden moeten en kunnen krijgen deze ook werkelijk kreeg.

Het uiteindelijke doel is om alle naar schatting een miljoen gerandomiseerde gecontroleerde trials die de laatste 50 jaar zijn uitgevoerd in systematische reviews te beoordelen en samen te vatten tot voor de klinische praktijk bruikbare gegevens. In Science (5 april 1996) zei David Naylor, directeur van het Institute for Clinical Evaluative Sciences van Toronto University: “De Cochrane Collaboration is een onderneming die met het human genome-project rivaliseert in zijn betekenis voor de moderne geneeskunde.” Bij deze uitspraak moet wel worden bedacht dat Toronto een van de belangrijkste Cochranebases is.