Parkinson aan /uit; Een soort pacemaker onderdrukt de tremor

Voor patiënten met de ziekte van Parkinson die niet meer op medicijnen reageerden was alleen nog een beschadigende hersenoperatie beschikbaar. Neuromodulatie is het nieuwe alternatief.

DE VIDEOBAND LOOPT, maar de man in beeld staat stijf als een plank. Hij is Parkinson-patiënt en heeft zijn medicijn L-dopa niet gehad. De neuroloog geeft hem een zetje. De man verzet geen stap. Hij dreigt te vallen en wordt opgevangen. Een schopje tegen zijn voet zet toch een stram loopje in gang. Maar bij de muur van de spreekkamer aangekomen ontbreekt het initiatief om te stoppen en om te draaien. Daar is hulp van de neuroloog bij nodig.

Een volgende sessie, zelfde Parkinson-patiënt. De neuroloog verschijnt in beeld met een afstandsbediening en richt die op de borst van de patiënt. Onderin beeld begint de tijd alvast te lopen. Na een minuut loopt de patiënt met kleine pasjes. Weer een minuut later lijkt zijn lopen al op de tred van iemand met ochtendstijfheid. Vijf minuten na de magische manipulatie met de zapper wendt de wandelende man zich halverwege zijn zoveelste muur-tot-muur-loopje met lachend gezicht naar de camera en lijkt te vragen of hij nog lang zo door moet gaan.

De afstandsbediening zette een soort pacemaker aan. Het apparaat is bij de patiënt onder de huid geïmplanteerd, net beneden het sleutelbeen. De elektrische pulsjes lopen door een onderhuids aangebrachte dunne stroomdraad naar een elektrode in de globus pallidus internus (GPi). De GPi ligt diep in de hersenen, net boven de hersenstam, bijna tussen de oren. De GPi is dubbel aanwezig, in de linker- en in de rechter hersenhelft. Andere neurochirurgen heffen het onvermogen om bewegingen in gang te zetten (hypokinesie) en de traagheid (rigiditeit) van Parkinson-patiënten op met een elektrode die niet de GPi maar de nucleus subthalamicus (STN) stimuleert: neuromodulatie.

Het opheffen van de traagheid en stijfheid van Parkinson-patiënten, zoals op de videoband te zien was, is nog experimenteel. “De onderzoeken zijn echter zò ver gevorderd en laten zulke goede resultaten zien dat we denken dat de therapie in het voorjaar van 1998 op de markt komt,” zegt dr. Frans Gielen. Gielen is senior scientist van de neurodivisie van de Amerikaanse pacemakerfabrikant Medtronic. Hij coördineerde de Europese klinische onderzoeken naar het opheffen van hypokinesie, rigiditeit en de tremor van Parkinson-patiënten met neuromodulatie.

Niet meer experimenteel is de neuromodulatie van de tremor van Parkinson-patiënten. De apparaten daarvoor zijn sinds februari 1995 in Europa op de markt. Deze zomer gaf de Food and Drug Administration in de Verenigde Staten toestemming de tremoronderdrukkende neuromodulatie-apparaten ook in de VS te verkopen. Beide methoden van deep brain stimulation kunnen operaties vervangen waarbij hersengebiedjes tijdens een neurochirurgische ingreep blijvend worden beschadigd. Voor het opheffen van de tremor brengt een neurochirurg een elektrode aan in een onderdeel van de thalamus. Thalamus, STN en GPi liggen bij elkaar net boven de hersenstam. De thalamus is, net als de GPi en STN dubbelzijdig aanwezig.

De Britse arts James Parkinson beschreef in 1817 voor het eerst de uiteindelijk naar hem genoemde ziekte. Patiënten worden traag, verliezen het vermogen om bewegingen te beginnen (de hypokinesie), lijden aan een toenemende spierstijfheid en krijgen last van een tremor, meestal te zien aan langzaam bevende armen. Deze tremor neemt toe bij emoties en stress, maar vermindert als de patiënt een bewuste beweging uitvoert. De ziekte van Parkinson in een gevorderd stadium is te zien aan tremor, hypokinesie en spierstijfheid, een maskergelaat, een licht voorovergebogen houding, niet-gestrekte knieën en ellebogen, hortende en stotende bewegingen en te horen aan een spraakstoornis.

De ziekte van Parkinson is geen spierziekte maar een neurologische aandoening. De bewegingsstoornissen zijn het gevolg van degeneratie van neuronen in de substantia nigra, een donkergekleurd hersenkerntje boven in de hersenstam en onderdeel van het extrapiramidale systeem, waarin een deel van onze motoriek wordt gestuurd. Er zijn, zegt de aan het Academisch Medisch Centrum in Amsterdam verbonden neuroloog dr. J.D. Speelman, meer dan 25.000 Parkinson-patiënten in Nederland. Het is een ziekte die meestal na het 45-ste levensjaar ontstaat en soms snel, maar meestal langzaam verergert. “Je overweegt pas ingrijpen in de hersenen als de medicijnen hun effect verliezen en je alle combinaties hebt geprobeerd. Of je dan chirurgisch ingrijpt hangt af van de leeftijd, de activiteiten en van de aanwezigheid van andere ziekten.” Aldus Speelman. “Uiteindelijk schat ik dat tien tot twintig procent van de patiënten in aanmerking komt voor een neurochirurgische behandeling. Van die 2500 tot 5000 patiënten zal ongeveer eenvijfde in eerste instantie van hun tremor moeten worden verlost, terwijl bij de anderen de hypokinesie het belangrijkste probleem is.”

De tremor is te stoppen door elektrische prikkeling van een klein gebiedje (de ventralis intermedius, VIM) in de thalamus. Stimulatie in de thalamus in de linkerhersenhelft stopt de tremor in de rechter lichaamshelft. En andersom. Gielen: “In Europa wordt de thalamus al vaak aan beide zijde gestimuleerd. In de Verenigde Staten is alleen eenzijdige implantatie toegestaan.”

HERSENBLOEDING

Voor die terughoudendheid bestaan historische redenen. In het begin van deze eeuw viel het artsen op dat sommige Parkinson-patiënten die een hersenbloeding overleefden hun tremor kwijt waren. Na de dood van die patiënten bleek de hersenbloeding steeds ook een deel van de thalamus te hebben getroffen. Daarop ontstond het idee dat je de thalamus ook bewust kon beschadigen om de tremor op te heffen. De operatie kon pas doeltreffend worden uitgevoerd toen na de Tweede Wereldoorlog hersenchirurgen het stereotactisch frame ontwikkelden. Als het hoofd van een patiënt wordt gefixeerd binnen een metalen frame, het frame muurvast aan een operatietafel is bevestigd en de tafel is vastgeschroefd aan de vloer waaraan ook een röntgenapparaat vast zit, dan kunnen aan de hand van röntgenopnamen en met het stereotactisch frame als extern coördinatenstelsel met een nauwkeurigheid van ongeveer een millimeter binnen de hersenen punten worden aangeprikt of aangesneden.

In de jaren vijftig en zestig zijn duizenden Parkinson-patiënten door een minieme hersenbeschadiging in de VIM van hun tremor af geholpen. Maar in een reviewartikel (J. Neurosurgery, 1996, 84, 203-214) vatte een groep neurologen en neurochirurgen uit Grenoble, onder leiding van de dr. Alim Benabid, de bezwaren tegen de beschadigende operatie vorig jaar samen. Zij schrijven: “Hoewel in een groot percentage van de patiënten tijdens de chirurgie de tremor helemaal kon worden onderdrukt, keerde de tremor na weken of jaren terug bij 4 tot 20% van de patiënten, afhankelijk van het onderzoek. Als de beschadiging werd uitgebreid om de terugkeer van de verschijnselen voor te zijn, traden er bijwerkingen op, zoals bewegingsstoornissen, spraakafwijkingen, en verlies van tastzin. Bij dubbelzijdige ingrepen, in de wetenschappelijke literatuur ooit veilig uitvoerbaar genoemd, traden vaak ernstige neuropsychologische defecten op. Daarom worden ze zelden routinematig uitgevoerd.”

Tijdens de hersenchirurgie waarbij de VIM in de thalamus moet worden bereikt om de tremor op te heffen is de patiënt bij bewustzijn. De manipulaties in de hersenen zijn pijnloos. Alleen waar gaatjes in de schedel worden geboord om toegang te hebben tot de hersenen en om het stereotactisch frame te bevestigen is hij plaatselijk verdoofd. Tijdens de operatie brengt de hersenchirurg een één tot twee millimeter dikke elektrode in en prikkelt daarmee het gebied rond de elektrodetip om te controleren of de juiste plaats is bereikt. Als hij, ongeveer zeven centimeter diep in de hersenen, de VIM raakt, zal de elektrische prikkeling de tremor bij de patiënt stoppen. Zit de chirurg met de elektrodetip te ver naar achteren dan zal de patiënt bijvoorbeeld een vreemde prikkeling rond zijn mond voelen. Als de elektrode te diep steekt, beweegt de patiënt zijn armen en ogen op typische wijze uit elkaar.

Gielen: “Rond 1970 kwam het medicijn L-dopa beschikbaar. Tremor en rigiditeit waren daarmee meestal goed te behandelen. L-dopa betekende het einde voor de hersenchirurgie van Parkinson-patiënten. Maar begin jaren tachtig bleek dat na vijf tot tien jaar gebruik meer dan de helft van de patiënten onvoldoende baat heeft van L-dopa. Ook raken dan de combinatiemogelijkheden met de andere middelen uitgeput. De neurologen vroegen aan de neurochirurgen of ze weer konden gaan opereren. Benabid, van de groep uit Grenoble, zocht toen contact met Medtronic.”

Medtronic, de marktleider op pacemakergebied, produceert ook gemodificeerde pacemakers waarmee in het ruggenmerg chronische pijn kan worden bestreden. Gielen: “Benabid wilde de elektrode die wordt gebruikt om tijdens de beschadigingsoperatie de juiste plek te vinden blijvend aanbrengen, en het gebiedje in de thalamus chronisch stimuleren. Medtronic heeft toen elektrodes gemaakt volgens de wensen van Benabid en die geleverd als custom device. Het betekende dat het bedrijf wel mee wilde werken, maar het project niet als een eigen ontwikkeling zag.” Benabid voerde in december 1987 de eerste chronische implantatie uit.

AFSTANDSBEDIENING

Die eerste patiënt raakte zijn tremor kwijt en hij loopt nog steeds rond. Sinds 1991 wordt een vierkanaals-elektrode gebruikt, 1,3 millimeter in doorsnede, met vier contactjes, ieder 1,5 mm lang en 1,5 mm uit elkaar op een recht staafje. Die vier elektroden kunnen onafhankelijk van elkaar en in iedere combinatie aan of uit worden gezet. Gielen: “Benabid behaalde verbluffende resultaten. Medtronic besloot toen een klinische studie te doen. In juni 1992 kregen de eerste patiënten in het kader van die studie hun eerste implantaat. Ruim twee jaar later, eind 1994, kreeg de laatste van ongeveer 300 patiënten zijn stimulator. Daarna ging alles snel. In februari 1995 kwam er officiële toestemming van de Europese autoriteiten en van Medtronic om het apparaatje op de markt te brengen.”

De onderhuids aangebrachte stimulator is van buitenaf te bedienen met een afstandsbediening. De boodschappen worden in de vorm van elektromagnetische pulsen overgebracht. De neuroloog kan de vier elektroden apart programmeren. Hij kan ook de stroomsterkte, de frequentie en breedte van de blokpulsjes instellen. De pulsjes duren meestal 0,06 milliseconde, er arriveren er 130 per seconde (130 Hz) en ze hebben een spanning van 0,5 tot 8 volt. Gielen: “De neuroloog regelt af naar behoefte van de patiënt. Soms groeit er wat bindweefsel rond de elektrodetips en moet je een van de vier andere elektroden gaan gebruiken, of meer energie toevoeren.”

De patiënten zelf hebben een eenvoudiger afstandbediening waarmee ze de stimulatie aan of uit, of harder en zachter kunnen zetten. Gielen: “'s Nachts de stimulator uitzetten spaart batterijen en het kan omdat een slapende Parkinson-patiënt geen tremor heeft. Het inslapen was een probleem. Het is natuurlijk onprettig om vlak voor je inslaapt je tremor nog even terug te krijgen. In een nieuwere versie bouwen we nu een tijdklok in, zodat een patiënt kan programmeren dat de stimulator pas na een half uur of een uur uitschakelt. Overdag kan de patiënt de sterkte naar behoefte regelen. Sommige patiënten, waarbij het niet gelukt is om de elektrode op de ideale plek te implanteren, moeten een evenwicht vinden tussen de werking en bijwerking. Als ze hun tremor sterk onderdrukken krijgen sommigen een spraakprobleem. Ze praten dan met dikke tong. Tijdens een gesprek zetten ze de stimulator dan iets lager, waardoor ze normaal klinken maar een lichte tremor hebben.”

De ervaring leerde dat het handig is de afstandsbediening altijd mee te nemen. Gielen: “Sommige sterke elektromagnetische velden waar de patiënt toevallig in terecht kan komen, kunnen de tremoronderdrukker uitzetten. Er zijn diefstalpreventiepoortjes waar de apparaatjes op reageren. Zo nu en dan worden we weer met iets geconfronteerd. De nieuwe dubbeldekkers van de NS bijvoorbeeld hebben elektromagnetische remmen. Als een patiënt op een stoel in de buurt van zo'n rem zit, kan zijn tremoronderdrukker worden uitgeschakeld door het sterke lokale veld zodra de trein remt.”

177 HERSENHELFTEN

In Grenoble, waar Benabid de neuromodulatie ontwikkelde, hadden begin vorig jaar 117 patiënten een stimulator geïmplanteerd gekregen. In totaal waren bij hen 177 hersenhelften behandeld. Heel wat patiënten werden dus dubbelzijdig behandeld. Onder hen waren 80 Parkinson-patiënten (met 111 elektroden), 20 mensen met essentiële tremor, een van Parkinsontremor afwijkende ziekte die echter ook in de VIM kan worden beïnvloed, en 17 met andere ziekten, zoals multipele sclerose. De tremorernst van Parkinson-patiënten wordt uitgedrukt op een schaal van vijf. Een verbetering van één punt is voor de patiënt nauwelijks van belang. Van de 111 elektroden hadden er na zes maanden dertien een effect van nul tot twee punten. 55 Elektroden scoorden 3 punten verbetering en 43 elektroden gaven een verbetering van 4 punten. Het betekent dat bij 88 procent van de behandelingen de tremor geheel of nagenoeg helemaal verdwijnt. Bij essentiële tremor, zijn de resultaten wat minder spectaculair (61% bijna of helemaal weg). De patiënten klaagden niet over verminderde hersenfuncties na de implantaties, zoals wel na thalamotomie gebeurt. Maar uit neuropsychologische tests blijkt dat er een lichte achteruitgang is van de verbale begaafdheid als de linker VIM wordt gestimuleerd. En aan afname van het ruimtelijk inzicht als de VIM rechts wordt geprikkeld. De neuromodulatie, concludeert Benabid, onderdrukt tremor net zo goed als de ingreep waarbij de VIM blijvend wordt beschadigd. Maar de bijwerkingen zijn stukken minder en verdwijnen vaak in de weken na de operatie. Als ze blijven zijn ze regelbaar met de afstandsbedienig. Ethisch gezien geeft een arts bovendien de voorkeur aan een reversibele behandeling.

Een belangrijke vraag die resteert is of neuromodulatie tegen tremor goedkoper is dan thalamotomie. Deze vraag wordt in Nederland beantwoord. De stimulator met elektroden kost in Nederland ongeveer 17.000 gulden. De verzekeraars vergoeden het apparaatje nog niet. In het AMC in Amsterdam leidt neuroloog Speelman in samenwerking met neurochirurg prof.dr. D.A. Bosch een ontwikkelingsgeneeskundig onderzoek naar de kosten en baten van neuromodulatie, vergeleken met thalamotomie. Speelman let ook op de kosten van de nazorg. Het is voor de kostenafweging belangrijk om te weten of de patiënten vaak terugkomen vanwege complicaties of om hun stimulator te laten afstellen. Speelman: “De eerste implantatie hebben we op 27 april 1993 gedaan. Toen lukte het nog wel met de verzekering, maar dat was snel voorbij. Sindsdien is er eenmaal iemand geweest die op eigen kosten een stimulator heeft laten plaatsen. Sinds 1995 behandelen we patiënten in het kader van het door de Ziekenfondsraad betaalde ontwikkelingsgeneeskundig onderzoek. Dat duurt vier jaar. Er zijn tot nu toe 46 patiënten behandeld en 53 elektroden geïmplanteerd.”

TWEEZIJDIG

Bij het behandelen van de tremor is een vergelijking tussen neuromodulatie en de beschadigende ingreep mogelijk. Maar het nu nog experimentele opheffen opheffen van hypokinesie en rigiditeit met elektrostimulatie is die vergelijking nauwelijks reëel. Het probleem is dat rigiditeit bijna altijd tweezijdig is. De beschadigende ingreep gaf echter zoveel motorische bijwerkingen als hij tweezijdig werd uitgevoerd dat dat bijna nooit gebeurde. Gielen: “In januari 1996 zijn na de eerst experimentele implantaties twee klinische studies gestart naar het opheffen van hypokinesie. Een in de VS en een in Europa. De eerste resultaten daarvan waren zo dramatisch goed dat als alles volgens plan verloopt, we volgend voorjaar toestemming krijgen om deze vorm van elektrostimulatie in Europa op de markt te brengen. Het grootste probleem voor Medtronic is vervolgens dat er onvoldoende ervaren chirurgen en neurologen zijn om de implantaties te doen en de patiënten te begeleiden. Bij het opheffen van de tremor kun je tijdens de operatie prima zien of een patiënt nog beeft of niet. Maar het opheffen van de rigiditeit verloopt veel trager en is tijdens de operatie moeilijk te testen. Onvoldoende getrainde artsen zijn een potentiële tijdbom voor Medtronic en deze therapie. We besteden daarom enorm veel aandacht aan het op peil brengen van hun ervaring voor we onze producten verkopen. Voor de rest is neuromodulatie een gebied met enorme potentie. De resultaten zijn vaak verbluffend. Bij het onderzoek naar het opheffen van rigiditeit streefden we bijvoorbeeld naar een verbetering van meer dan 25 procent bij mensen met ver voortgeschreden ziekte. Onze voorlopige resultaten tonen een verbetering van meer dan 40 procent. Maar goed, volgens onze statistici moesten we tien patiënten behandelen. Dat zijn erg kleine aantallen en voor de zekerheid hebben we twee groepen van 13 patiënten genomen in onafhankelijke studies. Nee, niet dubbelblind gerandomiseerd, want je hebt te maken met patiënten in een rolstoel die opstaan als je hun stimulator aanzet.”

De ziekte van Parkinson is een gevolg van de degeneratie van dopamineproducerende neuronen in de substantia nigra (SN). Dopamine heeft in het putamen een remmende en een stimulerende werking. De dikte van de pijlen geeft de sterkte van stimulans of rem. Via twee wegen regelt het putamen de activiteit van de globus pallidus internus (GPi). De GPi remt de ventraal laterale kern van de thalamus (VL). De VL stuurt in normale doen (linker plaatje) een 'bewegingssignaal' naar de cortex. Bij de ziekte van Parkinson (schema rechts) vermindert de werking van de substantia nigra. De remming en stimulering in de rest van het schema verandert daardoor. Voor het opheffen van de hypokinesie wordt geëxperimenteerd met elektrostimulatie van de zowel de STN als de GPi.

De positie van de VIM in de thalamus is geometrisch nauw gerelateerd aan twee herkenningspunten in de hersenen: de anterieure commissuur (AC) en posterieure commissuur (PC). De AC en PC zijn op een röntgenopname goed zichtbaar nadat contrastvloeistof is ingespoten in de met hersenvocht gevulde ruimten middenin de hersenen. Het beeld op de tekening correspondeert met het heldere gebied op een röntgencontrastopname. Om de positie van de VIM te bepalen trekt de neurochirurg op dat röntgenbeeld een lijn tussen AC en PC die hij in twaalven verdeelt. Hij tekent de zes vakjes zoals op de tekening aangegeven. De VIM is het gebiedje dat (vanaf vooraan geteld) van het achtste lijnstukje op de middelste lijn naar het tiende lijnstukje op de onderste lijn loopt.