Onder de mantel; Vaccin tegen humaan Parvovirus is in aantocht

HUMAAN PARVOVIRUS is de veroorzaker van de vijfde kinderziekte. Zeven van de tien mensen krijgen die al in hun kinderjaren, haast onopgemerkt, met huiduitslag en soms wat koorts. Maar als een vrouw er pas mee in contact komt als ze zwanger is, kan dat leiden tot vruchtdood in het tweede trimester van de zwangerschap.

Ook lijders aan erfelijke bloedziekten als sikkelcelanaemie en thalassemie vormen een risicogroep. Hun aanmaak van rode bloedcellen is door de bloedziekte al verstoord. Parvovirus infecteert de voorlopers van de rode bloedcellen, soms met dodelijke afloop.

Waarschijnlijk komt er een vaccin. “In verschillende landen, waaronder de VS, zijn klinische proeven gaande”, zegt prof.dr. W.J.M. Spaan van het Instituut voor Medische Microbiologie van het Academisch Ziekenhuis Leiden. Zijn onderzoeksgroep was nauw betrokken bij de ontwikkeling.

Spaan: “Het parvovirus is een DNA-virus. Het DNA zit verpakt in een mantel die is opgebouwd uit twee eiwitten, VP1 en VP2 genoemd. VP2 komt in grote hoeveelheden voor, maar juist VP1 blijkt het belangrijkste voor het opwekken van een beschermende immuunrespons.”

Wie in zijn kindertijd een natuurlijke infectie met parvovirus doormaakt, reageert op het viruseiwit met het maken van beschermende antilichamen in zijn bloed. Na verloop van tijd zijn die grotendeels uit het bloed verdwenen, maar het immuunsysteem heeft een goed geheugen. Bij herbesmetting worden de juiste antilichamen weer razendsnel aangemaakt om de nieuwe besmetting de kop in te drukken. Een vaccin zorgt voor blootstelling aan het viruseiwit dat een beschermende immuunrespons oproept, net als bij een natuurlijke infectie.

Om een vaccin te ontwikkelen zijn om te beginnen grote hoeveelheden manteleiwitten van het parvovirus nodig. De genen van het parvovirus die voor de manteleiwitten coderen zijn ingebouwd in een insectenvirus, het baculovirus. Dat virus vermenigvuldigt zich naar hartelust in een weefselkweek van insectencellen. “Het manteleiwit van het parvovirus is daarna vrij makkelijk te zuiveren”, aldus Spaan. “Verrassend genoeg hadden de geproduceerde eiwitten in dit geval niet alleen de goede samenstelling, maar ze namen ook precies de juiste structuur aan. De manteleiwitten groepeerden zich tot kleine, bolvormige deeltjes die als twee druppels water op de oorspronkelijke parvovirusdeeltjes in het lichaam van besmette mensen en dieren lijken. Er zit alleen geen DNA in, ze zijn leeg en morsdood.”

Zo'n leeg eiwitmanteltje lijkt aan de buitenkant sprekend op het echte virus en is daarom zeer geschikt voor het opwekken van een beschermende immuunrespons. Het immuunsysteem is veel gevoeliger voor zulke bolvormige virusdeeltjes dan wanneer men het naakte eiwit rechtstreeks zou inspuiten.

De Leidse virologen hebben op het gebruik van deze lege virusdeeltjes een Europees patent verkregen. Het Amerikaanse bedrijf MedImmune heeft een licentie van de Rijksuniversiteit Leiden verworven voor toepassing in Europa. In de VS is een patent verleend aan virologen uit Bethesda die een vergelijkbare ontdekking hebben gedaan. Spaan: “MedImmune hoopt dat de Amerikaanse overheid een parvovaccinatie zal opnemen in het kindervaccinatieprogramma, al zijn de discussies over kosten en baten nog niet afgerond. Een alternatief is dat vrouwen die zwanger willen worden zich vrijwillig laten screenen en zonodig vaccineren.” Tot voor kort ontbrak echter een geschikte diagnostische test waarmee betrouwbaar screenen mogelijk was.

“Parvovirusinfecties en bijbehorende ziektebeelden waren slecht in kaart gebracht”, zegt Spaan. “Vooral vrouwen, maar ook mannen, ontwikkelen soms reumatische klachten door parvo-infectie. Als de oorzaak niet wordt onderkend, belanden ze bij de reumatoloog en doorlopen de hele medische mallemolen. Met een diagnostische test kun je het parvovirus als de boosdoener aanwijzen.”

Zo'n test, die gewoonlijk berust op het aantonen van bepaalde antilichamen, was tot nu toe heel moeilijk te maken. Maar de in Leiden ontdekte lege eiwitmanteltjes hechten wel aan de aanwezige antilichamen en zijn daarom bruikbaar in een ELISA-test, waarin een antigeen (de virusmanteleiwitten) gekoppeld wordt aan een stof die oplicht als er met licht van een bepaalde golflengte op wordt geschenen. De test “is ons paradepaardje op het terrein van toegepast onderzoek”, aldus Spaan.

Ook andere viruseiwitten, zoals het humaan papillomavirus, dat baarmoederhalskanker veroorzaakt, blijken in het baculovirus-expressiesysteem lege manteltjes te produceren. Het gaat steeds om mantels die uit maar een of twee eiwitten zijn opgebouwd.

De Leidse onderzoekers willen de lege parvovirusmanteltjes ook gaan gebruiken als drager voor vaccins tegen andere infectieziekten zoals influenza of ziekten veroorzaakt door humaan papillomavirussen. Ook wordt gewerkt aan multivalente vaccins, die in één klap tegen verschillende infectieziekten beschermen. De lege parvovirussen zijn als vaccin tegen enkele infectieziekten tegelijk te gebruiken doordat antilichamen een vijandelijk eiwit (een antigeen) aan een klein fragment (een epitoop) herkennen. Dat fragment is vaak niet langer dan 10 of 15 aminozuren, terwijl het eiwit zelf honderden aminozuren lang kan zijn. Bij inbouw van een epitoop op de juiste plaats in een parvovirusmanteleiwit ontstaat een vaccin tegen het virus waar het epitoop uit afkomstig is. Door inbouw van epitopen uit verschillende virussen kan een vaccin ontstaan dat tegen meer infecties bescherming biedt. “Van die epitopen bezitten we inmiddels een hele collectie,” zegt Spaan. “We krijgen ze ook van collega's. De kunst is nu om het erfelijke materiaal voor het epitoop op de juiste plek in het gen voor het parvovirusmanteleiwit in te bouwen.”