Ontspoord weefsel; Tweede gen gevonden voor tubereuze sclerose

Tubereuze sclerose is een genetische ziekte die in ernst varieert van witte huidvlekken tot diepe zwakzinnigheid. De vondst van het tweede tsc-gen opent de weg naar ontrafeling van het ziekteproces.

BIJNA TIEN JAAR geleden, toen het zoeken naar genen nog in de kinderschoenen stond, begonnen genetici van de Rotterdamse Erasmusuniversiteit de speurtocht naar het gen voor de ziekte tubereuze sclerose. Meestal wordt de ziekte tubereuze sclerose complex (TSC) genoemd omdat de ziekteverschijnselen zo gevarieerd zijn. De meeste patiënten (96% volgens Amerikaans onderzoek onder een grote groep patiënten) krijgen pukkeltjes in hun gezicht. Daarnaast hebben veel patiënten (87%) witte pigmentloze huidvlekken. Bij ongeveer de helft ontstaan huidgezwelletjes (fibromen) in het gezicht of in de nek. Sommige patiënten krijgen, meestal op latere leeftijd, goedaardige tumoren (hamartomen). Die kunnen bijna overal in het lichaam ontstaan. De nieren lijken extra gevoelig. Die raken door hamartomen en cysten soms zo zwaar beschadigd dat een niertransplantatie nodig is. In de hersenen kan, al bij de aanleg in de kindertijd, ook hamartoomachtig, verkeerd georganiseerd weefsel ontstaan. Daardoor krijgt een deel van de patiënten, meestal al in de kinderjaren, last van epileptische aanvallen. Bijna de helft van de patiënten heeft door de hersenafwijking last van gedragsproblemen (autisme, hyperactiviteit) of geestelijke achterstand. 84% van de TSC-patiënten krijgt ooit in zijn leven een epileptische aanval.

Dr. Dicky Halley, werkgroepleidster van het TSC-onderzoek in Rotterdam: “Het ziektebeeld varieert zo sterk dat een van de ouders soms pas wordt gedagnostiseerd als bij hun kind ernstige verschijnselen optreden.”

De speurtocht naar het gen begon toen het was gelokaliseerd op plaats q34 op chromosoom negen. Halley: “Al snel merkten we dat er families waren waar het ziekmakende gen op een ander chromosoom moest liggen. Er moest een tweede gen betrokken zijn. Dat werd gelokaliseerd op chromosoom 16p13. Het gen op de eerstgevonden positie was al TSC1 genoemd, het andere werd TSC2.”

In samenwerking met andere genetici, onder andere in Cardiff, werd een paar jaar later TSC2 geïsoleerd. De publicatie erover verscheen in 1993 in Cell. Maar met TSC1 wilde het niet lukken. Onderzoeksgroepen uit Boston en Londen sloten zich aan. In Rotterdam toog promovenda Marjon van Slegtenhorst aan het werk.

Halley: “Alle in de loop van de jaren ontwikkelde genopsporingstechnieken hebben we wel toegepast. Er resteerde een gebied van 900.000 baseparen lengte waar het gen moest liggen. Het bleek echter een gebied rijk aan genen waarin het moeilijk zoeken was. Uiteindelijk dachten we dat alleen een brute force volgordebepaling van alle basen in het gebied ons verder kon helpen. We hebben eind vorig jaar het Whitehead Institute van het MIT in het Amerikaanse Cambridge gevraagd of ze interesse hadden. Dat is een instituut dat zich helemaal specialiseert in het snel bepalen van basevolgorden in DNA. Die zagen het als een soort demonstratieproject om te laten zien wat volgordewerk vermag. Het was voor hen interessant omdat TSC tamelijk veel voorkomt . Eén op de 6.000 mensen lijdt er aan.”

Het Whitehead Institute kon alleen aan het werk omdat Marjon van Slegtenhorst met de Londense collega's een contig had gemaakt van 1,4 miljoen baseparen rond het TSC1-gen. Een contig is een verzameling van kortere DNA-fragmenten, in dit geval van 40.000 baseparen, waarvan de ligging ten opzichte van elkaar bekend is. Binnen een paar maanden had Whitehead een gen te pakken dat in Rotterdam al in de vriezer bleek te liggen en waar de Bostonse genetici mutaties in vonden. Het bewijs dat het het goede gen is pas geleverd door mutaties in patiënten-DNA op te sporen. Deze week reisde Van Slegtenhorst als eerste auteur van een vrijdag verschenen Science-publicatie spoorslags naar de Verenigde Staten om de persconferentie bij te wonen die de Amerikaanse patiëntenvereniging (belangrijke subsidiegever van het onderzoek) organiseerde omdat TSC1 eindelijk is geïsoleerd.

Nu beide genen zijn gevonden, moeten de patiënten aan de beurt komen. In Rotterdam liggen nog DNA-monsters te wachten van de leden van 250 TSC-families. Zij willen weten welke mutatie in hun familie de ziekte veroorzaakt. Halley: “Dat is nog een hels karwei. Alle families hebben een eigen mutatie.”

Het Praeventiefonds financiert dit zoekwerk tot nu toe. Halley: “Je merkt dat het moeilijk wordt om dat werk gefinancierd te krijgen. De resultaten krijg je nauwelijks gepubliceerd, dus het wordt niet als vooraanstaande wetenschap gezien. Vooral in de Verenigde Staten zie je onderzoekers meteen achter een ander gen aangaan, terwijl anderen de speurtocht naar de functie van het gen beginnen. Maar de patiënt, waar het allemaal om begonnen is, laten we niet graag in de kou staan.”