Zicht op suiker; Biochemische reactiewegen oogschade ontrafeld

Veel suikerzieken krijgen ziekten aan ogen, nieren, hart, bloedvaten en zenuwcellen. Gebaseerd op kennis over de moleculaire processen van die complicaties komen er nu medicijnen beschikbaar.

SUIKERZIEKEN (diabeten) hebben een toenemende kans op gebreken aan ogen, nieren, hart en bloedvaten. Deze verscheidenheid aan complicaties heeft een gemeenschappelijke oorzaak. Door te hoge concentraties vrij glucose in het bloed verstoppen de hele nauwe bloedvaatjes die zo belangrijk zijn voor een goede zuurstof- en energievoorziening.

Hoe te veel glucose schade veroorzaakt was lang onbekend, maar de laatste jaren groeit het inzicht in de biochemische reactiewegen die schade veroorzaken. De eerste chemicaliën die de schade beperken zijn gevonden. Minstens twee farmaceutische industrieën beginnen binnenkort onderzoek bij mensen met medicijnen die het ontstaan van diabetische complicaties moeten voorkomen.

Moleculair en fysiologisch is over het ontstaan van diabetesschade aan het netvlies (retinopathie) het meest bekend. Oogafwijkingen zijn ook de eerste en meestvoorkomende complicatie bij suikerziekte. Diabetische retinopathie is bij volwassenen de belangrijkste oorzaak van slechtziendheid en blindheid in de westerse bevolking.

Oogcomplicaties ontstaan bij beide typen diabetes niet even snel. Bij type-I-diabeten maken de bèta-cellen in de eilandjes van Langerhans in de alvleesklier geen insuline meer. Type-I is de suikerziekte die vaak al op jonge leeftijd ontstaat. De patiënten injecteren zichzelf meestal meerdere keren per dag met insuline. Prof.dr. B. Polak, sinds begin dit jaar hoogleraar oogheelkunde aan de Vrije Universiteit in Amstredam maar al langer hoogleraar in de diabetische oogheelkunde aan de Katholieke Universiteit in Nijmegen: “De complicaties bij type-I-patiënten beginnen vrij laat. De richtlijn waarmee huisartsen, internisten en oogartsen werken adviseert om vijf jaar na het stellen van de diagnose het eerste oogonderzoek te laten doen.”

Maar van de ouderdomsdiabeten (met type-II-diabetes) heeft de helft al 5 tot 10 jaar na de diagnose last van een verminderd zichtvermogen. De alvleesklier van patiënten met type-II-suikerziekte maakt aanvankelijk nog wel insuline, maar reageert onvoldoende op productieprikkels, of de insuline heeft geen effect meer. Polak: “Na 20 jaar suikerziekte heeft vrijwel iedere suikerzieke, onafhankelijk van het type, oogafwijkingen ten gevolge van zijn ziekte.”

De retinopathie van diabetici ontstaat in het netvlies, achter in het oog. In het netvlies liggen de kegeltjes en staafjes die licht opvangen en omzetten in elektrische signaaltjes die via de gezichtszenuw naar de hersenen worden gestuurd. Daar wordt het beeld gevormd dat wij zien. De staafjes en kegeltjes in de gezichtszenuw blijven bij diabetici lang onaangetast. Maar tussen de kegeltjes en staafjes door kringelen fijne bloedvaatjes die zuurstof- en voedselrijk bloed aanvoeren voor het energieverslindende kijken. In die bloedvaatjes kunnen bij diabetici twee soorten afwijkingen ontstaan.

Het eerste is vaatoedeem. De haarvaatjes raken lek, waardoor er vocht uittreedt. Aanvankelijk hoeft dit weinig klachten te geven want de vaatlekkage kan beginnen in het gebied van de staafjes, waarmee we in het donker zien. Indien geen regelmatige oogcontrole plaatsvindt kan na jaren ongemerkt voortschrijden de macula worden aangetast. De macula is het kleine gebied in het netvlies waarmee we zien als we ergens naar kijken. “Het uitgetreden vocht komt te zitten tussen wat je wilt zien en waarmee je ziet,” vat retinopathie-onderzoeker Kirk Ways van de Amerikaanse farmaceut Eli Lilly de oorzaak van verminderd gezichtsvermogen door macula-oedeem samen. Lilly beheerst samen met het Deense Novo de wereldmarkt voor insuline.

De tweede vaatafwijking die bij suikerzieken met oogklachten optreedt is neovascularistie. Delen van het netvlies krijgen zuurstofnood doordat bloedvaatjes verstopt raken. Polak: “De rode bloedcellen worden als gevolg van hoge bloedglucosegehaltes minder soepel.” Een rode bloedcel in normale doen schrikt er niet voor terug door een bloedvaatje te stromen dat nauwer is dan de bloedcel breed is. Gezonde rode bloedcellen gedragen zich als rupsband en leveren in de kleinste uithoekjes hun zuurstof af. Stramme rode bloedcellen versperren echter de doorgang. Stroomafwaarts van het verstopte bloedvat krijgt het weefsel zuurstofnood. Een normale reactie van het lichaam is om nieuwe bloedvaatjes te laten ontstaan op plaatsen die zuurstoftekort melden. De neovascularisatie verloopt echter niet ideaal. Ways: “Er groeien schijfjes met kluwens dunne bloedvaatjes over het netvlies en daar word je blind van.” Polak somt de andere complicaties op: “Oedeem van de macula en neovascularisaties van de macula leiden tot slechtziendheid en blindheid. Deze kunnen ook ontstaan doordat de nieuwe bloedvaatjes het netvlies lostrekken, of doordat na een grotere bloeding het glasvocht volloopt met bloed.”

Oedeem en neovascularisaties zijn voor de oogarts en ook voor de huisarts meestal al in de oogbol zichtbaar als de patiënt nog niet merkt dat hij slechter gaat zien. Als de suikerzieke zich goed aan dieet en medicijnen houdt blijft de schade beperkt. Wat dat kan betekenen voor iemand met type-I-suikerziekte lieten onderzoekers van de universiteit van Toronto deze week zien in een artikel in The New England Journal of Medicine. Zij volgden gedurende vier jaar 91 jonge vrouwen, in leeftijd variërend van 12 tot 18 jaar, die gemiddeld al zeven jaar type-I-diabetes hadden. Veel jonge vrouwen met diabetes ontwikkelen eetproblemen, willen soms afvallen en hebben de mogelijkheid dat te doen door expres te weinig insuline te spuiten. Van de vrouwen die aangaven veel eetproblemen te hebben (gehad) ontwikkelde 86 procent een lichte of ernstige vorm van retinopathie, tegen 24 procent van de vrouwen die zich naar eigen zeggen goed aan dieet en medicatie hadden gehouden. Ook voor type-II-diabeten geldt dat dieet, gewichtscontrole, medicatie en waarschijnlijk ook bloeddruk- en cholesterolcontrole de verergering van de diabetescomplicaties afremt.

Polak: “Momenteel is er maar één effectieve behandeling voor retinopathie. Dat is fotocoagulatie. Met laserlicht worden kleine delen van het netvlies vernietigd. Fotocoagulatie is een methode om plaatsen waar bloedingen ontstaan uit te schakelen. Maar er is ook een ander effect. Er ontstaat een brandblaartje en daarna littekenweefsel dat geen zuurstof meer nodig heeft. De rest van het netvlies wordt daardoor beter van zuurstof voorzien. Soms is het nodig om vrijwel het hele netvlies uit te schakelen om de macula te redden.”

Andere therapieën zijn er niet, maar daar komt misschien verandering in nu biochemici en fysiologen de in het netvlies plaatsvindende biochemische reacties ontrafelen die het opzwellen en bijgroeien van de bloedvaatjes in de retina veroorzaken. Binnenkort gaan de eerste grootschalige onderzoeken bij patiënten plaatsvinden. Polak is bijvoorbeeld door een Britse collega gevraagd mee te doen met een Europees fase-III-onderzoek, het laatste onderzoek bij patiënten voordat een medicijn wordt geregistreerd, met het middel LY333531 van Lilly. In een publicatie in Science (3 mei 1996) beschreven onderzoekers van Lilly, van het aan Lilly gelieerde Sphinx Pharmaceutical en van Joslin Diabetes Center van Harvard University het effect van LY333531 in diabetische ratten. LY333531 onderbreekt de keten van biochemische reacties die op gang komt bij zuurstoftekort in een weefsel en die leidt tot vaatoedeem en neovascularisatie. Strikt genomen blokkeert LY333531 de werking van bèta-2 protein kinase C (PKC ), een eiwit dat binnen de boodschappen doorgeeft. PKC is niet het eerste molecuul dat actief is na zuurstofnood in weefsels. De factor die alles in gang zet en die in ieder geval consequent in hoge concentraties voorkomt in weefsels die zuurstoftekort hebben, is de vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF). Polak: “Het is waarschijnlijk de mysterieuze factor X die al in 1948 door de Israëlische hoogleraar in de oogheelkunde Michaelson is gepostuleerd.”

Harvardonderzoeker Lloyd Aiello heeft door metingen in glasvocht van geopereerde oogpatiënten en door fysiologisch onderzoek in celkweken van rundercellen de rol van VEGF bij retinopathie onomstotelijk vastgesteld. VEGF verhoogt op zijn beurt de activiteit van de tientallen andere proteïnekinasen die inmiddels bekend zijn, stuk voor stuk geven ze boodschappen door binnen de cel. Over de verder functie van PKC is weinig bekend. Het zou kunnen dat het eiwit een rol speelt in de normale stofwisseling. Remming van het eiwit zou dan ernstige bijwerkingen tot gevolg kunnen hebben, maar de ratten die LY333531 kregen bleven gezond. De Science-redactie houdt de mogelijkheid open dat VEGF echter niet de enige groeifactor is die een rol speelt bij neovascularistaies. Op 13 juni van dit jaar beschreven andere Harvardonderzoekers samen met wetenschappers van het farmaceutisch bedrijf Merck (in Nederland MSD) de remming van neovascularisatie in de retina van muizen onder invloed van de stof MK678, een middel dat (indirect) de werking van groeihormoon remt.

Zowel MK678 als LY333531 onderdrukken de netvliesschade in ratten en muizen, en vrijwel zeker langs verschillende reactiewegen. Zoals vaak in de farmacie zijn er medicijnen in ontwikkeling waarvan de precieze werking nog niet is opgehelderd. Bij oogheelkunde aan de Vrije Universiteit onderzoekt assistent geneeskundige I. Hogeboom van Buggenum het verband tussen de zuurstofvoorziening van het netvlies, de concentratie VEGF bij diabeten en de neovascularistaies die bij retinopathie worden gezien. Met de vakgroepen medische fysica en klinische fysica wordt een netvliescamera omgebouwd tot een instrument dat op verschillende plaatsen in het netvlies de zuurstofverzadiging kan meten. VEGF gaat Hogeboom meten in kamerwater dat via een punctie van de voorste oogkamer bij patiënten is verkregen. Als uiteindelijk het vermoede verband tussen een slechte zuurstofvoorziening, neovascularisatie en VEGF is aangetoond, kan het zuurstofmetende apparaat worden gebruikt om op een voor de patiënten niet belastende wijze vroege schade op te sporen. Dat kan van belang zijn om patiënten op te sporen bij wie met de nieuwe remmende medicijnen verdere schade kan worden voorkomen.

Polak: “Het fase-III-onderzoek met LY333531 is gericht op patiënten die nog geen vermindering van het gezichtsvermogen hebben, maar al wel voor de oogarts waarneembare netvliesschade hebben. Dat is inderdaad de groep die we op het oog hebben voor dit soort medicijnen die slechtziendheid zouden moeten voorkomen.”

Verborgen suikerziekte

Suikerziekte veroorzaakt al schade aan ogen, nieren, hart en bloedvaten voordat de patiënt last krijgt van de ziekte. Amerikanen ouder dan 45 jaar moeten zich daarom iedere drie jaar laten testen op suikerziekte. Dit advies heeft de American Diabetes Association afgelopen maandag in een richtlijn vastgelegd. Het onderzoek bestaat uit het meten van het glucosegehalte in wat afgenomen bloed.

In de Verenigde Staten zijn naar schatting acht miljoen diabetespatiënten, maar twee miljoen van hen, meest ouderen met type II diabetes waarbij ze niet meteen insuline hoeven te spuiten, weten nog niet dat ze suikerziek zijn. Het doel van de driejaarlijkse screening is om die mensen een dieet te laten volgen, ze indien nodig te laten afvallen, tot lichaamsbeweging aan te zetten en eventueel medicijnen voor te schrijven, voor de cascade van complicaties aan ogen, nieren, hart en bloedvaten zich openbaart.

De aan de Vrije Universiteit verbonden diabetologiehoogleraar dr. R.J. Heine heeft bij een groot bevolkingsonderzoek naar diabetes in Hoorn vastgesteld dat er 200.000 Nederlanders zijn die niet weten dat ze type II diabetes (ouderdomsdiabetes) hebben. Toch zal in Nederland de nieuwe Amerikaanse richtlijn niet worden overgenomen. En dat is niet alleen omdat Nederland veel terughoudender dan de Verenigde Staten is bij grootschalige gezondheidsscreeningen.

Prof.dr. B. Polak, hoogleraar oogheelkunde aan de Vrije Universiteit met specialisatie in de diabetische oogafwijkingen: “Wij raden aan om bij klachten van dorst, veel plassen en aanhoudenden moeheid wel het glucosegehalte te onderzoeken. En ouderen met diabeten in de familie zouden hun bloedglucose ook moeten laten onderzoeken. Aan regelmatig screenen van iedereen boven de 45 hoeven we hier niet te denken want de capaciteit van de diabeteszorg is onvoldoende om alle nu nog onbekende diabeten te onderzoeken op mogelijke complicaties aan ogen, nieren en voeten. Iemand met type II diabetes moet volgens de richtlijn binnen zes maanden naar de oogarts. Twintig tot veertig procent heeft al retinopathie, meestal zonder het zelf te merken, op het moment van de diagnose. Je kunt de complicatie niet omkeren, maar wel afremmen, met dieet en tabletten. De wachttijd voor de oogarts is momenteel gemiddeld bijna 90 dagen, terwijl er 26 werkeloze oogartsen zijn. Dat laat zien dat het een budgetkwestie is, geen zaak van schaarste aan capaciteit.”