Virussen zijn fantastisch! Nobelprijswinnaar Zinkernagel over het herenakkoord dat virussen sluiten met hun gastheren

Het immuniteits- systeem maakt helemaal geen onderscheid tussen lichaamseigen en lichaamsvreemde stoffen aldus prof.dr. R.M. Zinkernagel. Hij gaat altijd uit van het virus.

'ONDERZOEK KUN JE OP vier manieren doen', zegt prof.dr.Rolf M. Zinkernagel. De Zwitserse immunoloog ontving vorig jaar de Nobelprijs voor Geneeskunde, samen met de Australiër Peter Doherty. Begin deze week was Zinkernagel te gast bij een immunologiecongres in de RAI in Amsterdam. “De eerste manier is dat je geen ideeën hebt en geen experimenten doet. Dat kost weinig geld. Maar de kans om iets belangrijks te vinden is erg klein. De volgende manier is, je hebt ideeën maar je doet geen experimenten. Nog steeds goedkoop en de kans dat je iets vindt ligt in de orde van 10. Dan heb je nog een hele dure manier: je hebt geen ideeën, maar je doet toch allerlei proeven. De kans op een ontdekking is 10. En de laatse mogelijkheid is dat je ideeën hebt en experimenten doet. Dat mondt uit in 98 tot 99 procent frustratie. De kans dat je op iets interessants stoot is wel wat hoger,10. En dat vind je dan door toeval, door verrassing. Dat laatste is de essentie. Je voert een goed doordacht experiment uit en hoopt dat er iets onverwachts in je schoot valt.”

Aan dat toeval heeft Zinkernagel de Nobelprijs te danken. “Het was een en al serendipiditeit”, zegt de Zwitser. “Begin jaren zeventig kreeg ik de kans om naar Canberra te gaan. Daar zat Burnet, een grootheid op het gebied van de immunologie. Zijn instituut behoorde tot de top vijf in de wereld. Ik woonde toen in Basel en was net drie jaar getrouwd. We hadden twee kinderen. Als mijn vrouw had gezegd 'je bent gek dat je naar Australië gaat', had ik het niet gedaan. In Canberra bleken de laboratoria opgebouwd uit kleine units, iedere unit gaf ruimte aan slechts twee personen. Het was de bedoeling dat ik ging samenwerken met Gordon Blandon. We zouden onderzoek doen aan de afweerreactie tegen bacteriën zoals Listeria en Salmonella. Maar in Gordon's unit zat al iemand anders. Ik belandde in het hokje waar Peter Doherty een aantal maanden eerder zijn onderzoek was begonnen. We besloten op een gegeven moment wat experimenten te doen met een muizenvirus, met de bedoeling om een bekend gegeven te controleren. Maar we vonden iets totaals onverwachts.”

In 1974 legden Zinkernagel en Doherty als eersten een verband tussen virusinfecties en het zogenaamde MHC-systeem. Iedere cel draagt eiwitten op zijn buitenkant die behoren tot het Major Histocompatibility Complex. Als een virus een cel binnendringt zal die cel proberen het virus in stukken te knippen en de brokstukken op zijn oppervlak te presenteren aan passerende cellen van het immuunsysteem. Die moeten de geïnfecteerde cel vervolgens vernietigen.

Voor de presentatie van die virale eiwitten maken gewervelde dieren gebruik van het MHC-systeem. Een MHC-molecuul heeft de vorm van een sandwich. Een viraal brokstuk schuift in zo'n sandwich. Om een immuunreactie te kunnen uitlokken moet een passerende afweercel niet alleen het virale brokstuk herkennen, maar ook het MHC-molecuul. Er zijn duizenden MHC-typen. Ze variëren per diersoort, en ook tussen de individuen van een soort bestaat een enorme variatie. Afweercellen leren, vaak al tijdens de embryonale ontwikkeling, welk MHC-type ze moeten herkennen.

Zinkernagel en Doherty infecteerden een muis met het leukocytaire choriomeningitis virus (LCMV), dat hersenvliesontsteking kan veroorzaken bij muis en mens. Ze haalden geïnfecteerde cellen uit die ene muis en spoten de cellen weer in bij andere muizen. Tot grote verrassing van de twee onderzoekers zagen ze bij slechts een aantal muizen een afweerreactie optreden. Dat waren de muizen die het MHC op de ingespoten cellen konden herkennen. Bij de andere was er een verschil in MHC-type en bleef een immuunreactie uit.

In 1975 verhuisde Zinkernagel naar de Scripps Clinic and Research Foundation in La Jolla, Californië. In 1979 keerde hij terug naar zijn geboorteland. Naar de Universiteit Zürich (“verhuizen van Basel naar Zürich is zoiets als verhuizen van Amsterdam naar Rotterdam”). Daar is hij sindsdien verbonden aan de afdeling Experimentele Immunologie.

EEN HOOP ROTZOOI

Al die jaren bleef hij vooral met het LCMV werken, het virus waarmee hij in Canberra die belangrijke ontdekking deed. “LCMV heeft een belangrijk immunologisch voordeel. Het infecteert cellen, maar vernietigt ze niet. Veel andere virussen doen dat wel. Die maken een hoop rotzooi en stimuleren daardoor de afweer. Virussen zoals LCMV houden zich rustig en lokken veel minder snel een immuunreactie uit. Kijk maar naar het hepatitis B virus. Negentig procent van alle mensen is besmet met dit virus. Een heel klein percentage, 0.1 tot 0.2 procent, heeft er geen enkele last van hoewel de lever vol zit met virus. De meesten hebben er even last van als het virus hen voor het eerst infecteert. Sommigen kleuren een paar dagen geel. Maar bij een klein percentage mondt de infectie uit in een agressieve leverontsteking. Hetzelfde geldt voor de bacterie die lepra veroorzaakt. De afweer vertoont een waaier aan reacties en laat dus meer van zichzelf zien.

“Virussen zijn fantastisch. Een virus is niet meer dan een pakket genetische informatie verpakt in een envelop, zoals een brief met een adres. Het adres en de informatie in de envelop zorgen ervoor dat een virus zijn doel bereikt, daar een cel kan binnendringen en vervolgens een aantal functies van die cel gaat misbruiken om zichzelf te vermenigvuldigen. Virussen kunnen ons veel leren. Met name diegene die zich al heel lang in eenzelfde soort ophouden. Virus en gastheer hebben een gezamenlijke geschiedenis, ze zijn samen geëvolueerd. Het is alsof ze een soort herenakkoord met elkaar hebben afgesloten, ze verkeren in een balans. Daarom kun je vragen over immuniteit van twee kanten benaderen, vanuit de positie van de gastheer, of vanuit het virus. Het maakt niet uit wat je kiest. Uiteindelijk kom je toch terecht in het gebied waar ze elkaar wrijven en waar je van beide iets opsteekt. De meeste mensen kiezen echter voor de benadering vanuit de gastheer. Ze zeggen dat hij degene is die zichzelf moet beschermen en daar alles voor in het werk stelt. Maar hetzelfde kun je zeggen van het virus. Die wil ook overleven en zichzelf beschermen. Dus zorgt hij er bijvoorbeeld voor dat zijn gastheer geen te heftige afweerreactie start waaraan deze kan sterven. Als de gastheer sterft, sterft het virus ook. Ik ga altijd uit van het virus.”

Zinkernagel bleef tegen onverwachte dingen oplopen. Onlangs nog. De resultaten van het experiment verschenen gisteren in het Amerikaanse tijdschrift Science. “Als ik mensen vertelde wat ik van plan was zeiden ze, waarom wil je dat in godsnaam nog nagaan”, zegt Zinkernagel. Zijn groep testte de mogelijkheid om muizen te beschermen tegen een infectie met het mond-en-klauwzeer-virus (VSV). Ze testten hun idee op muizencellen in de reageerbuis (in vitro), en op levende muizen (in vivo). Als bescherming gebruikten ze een antilichaam dat zich tegen het VSV richt. Eerst spoten ze antilichamen in de reageerbuis en in de levende muizen, daarna voegden ze het virus erbij. De onderzoekers verwachtten vergelijkbare uitkomsten van de in vitro en de in vivo-experimenten. “Maar we zagen dat de antilichamen in vivo een duidelijk betere bescherming gaven dan in vitro. En dat geeft hoop voor antilichaamtherapie bij patiënten”, aldus Zinkernagel.

Volgens Zinkernagel leven de immunologen in een heerlijke tijd. “Gebieden als de moleculaire biologie en de embryologie hebben zich de laatste 25 jaar ontzettend ontwikkeld. Wij profiteren daarvan. Maar het wordt moeilijker. Net als andere wetenschappers krijgen wij met bezuinigingen te maken. Het is nu het derde jaar op rij dat we vijf procent van ons budget hebben moeten inleveren.”

Het onderzoek heeft onder andere gezorgd voor de oplossing van een van de meest basale vragen uit de immunologie: hoe maakt het afweersysteem onderscheid tussen lichaamsvreemde en lichaamseigen moleculen; waarom start er wel een reactie tegen virussen, bacteriën en andere binnendringers, maar niet tegen cellen in de lever, de elleboog of de grote teen. Antwoord: het immuunsysteem maakt dat onderscheid niet. Zinkernagel: “Als je een virus in je grote teen spuit, kan het best zijn dat er geen afweerreactie volgt. Omdat het virus over het hoofd wordt gezien. Er zijn papillomavirussen die zich ophouden in huidcellen en daar nooit worden opgemerkt. Bij andere mensen zien we juist een afweer tegen lichaamseigen moleculen. Ziekten als reuma en diabetes zijn daar voorbeelden van. De afweer maakt geen onderscheid tussen lichaamsvreemd of lichaamseigen. Het zal in principe tegen alles reageren, als aan een aantal voorwaarden wordt voldaan. Zichtbaarheid bijvoorbeeld. Onderzoekers hebben een aantal jaren geleden genetisch gemodificeerde muizen gemaakt die een eiwit van het mond-en-klauwzeer virus op hun cellen in de alvleesklier dragen. Ook al ging het om een vreemd eiwit, het lokte absoluut geen reactie uit. De afweer hield zich rustig. Toen de onderzoekers het virus daarop in de bloedbaan van de genetisch gemodificeerde muizen spoten ontwikkelde zich meteen een afweerreactie. De geactiveerde cellen zwierven uit over het hele muizenlijf, op zoek naar alles wat op dit virus leek. Ze kwamen ook uit bij het virale eiwit op de cellen van de alvleesklier. Deze cellen werden vernietigd. De muizen ontwikkelden binnen tien dagen diabetes. Het al of niet uitlokken van een afweer heeft dus alles te maken met de opbouw van het systeem.”

En dan begint Zinkernagel een kort college. De wieg van het afweersysteem bevindt zich in de primaire lymfoïde organen, het beenmerg en de thymus. Het beenmerg maakt B-cellen, in de thymus ontstaan T-cellen. Het zijn miljoenen cellen. Ze dragen receptoren op hun oppervlak die allerlei mogelijke driedimensionale structuren herkennen, die antigenen worden genoemd. Dat kunnen brokstukken zijn van virussen of bacteriën, maar dat kunnen ook lichaamseigen moleculen zijn. De miljoenen B- en T-cellen migreren naar de secundaire lymfoïde organen zoals de milt en de lymfeknopen. De cellen zijn dan nog inactief. Ze wachten op een stimulus die ze moeten krijgen van de antigeen presenterende cellen (APC's). Deze zijn door het hele lichaam te vinden. Ze vreten alles wat hun weg passeert, virussen, bacteriën, lichaamseigen moleculen. De brokstukken (antigenen) belanden op het oppervlak van een APC en zitten daar vastgeklemd in een MHC-molecuul. De APC's migreren naar de secundaire lymfoïde organen waar de T- en B-cellen liggen te wachten. Elk van die cellen herkent een ander antigeen. Zodra een cel een antigeen herkent schakelt er als het ware een knop om en wordt de cel actief. Hij verlaat het lymfoïde orgaan en gaat op zoek naar de plek waar de APC het antigeen heeft opgenomen. Zinkernagel: “Maar hoe zo'n cel nou precies op de plaats van bestemming komt weten we niet. En zo zijn er nog meer onbekende zaken. Maar we weten ondertussen wel dat het afweersysteem niet is gebaseerd op een onderscheid tussen vreemd en eigen. Het hangt af van zaken als: waar bevindt het antigeen zich, hoe lang is het in het lichaam aanwezig, wordt het getransporteerd naar de lymfoïde organen. Toch proberen sommige mensen het oude paradigma van 'vreemd-versus-eigen' in stand te houden. De Amerikaanse Polly Matzinger blies de discussie enkele jaren geleden nieuw leven in met een publicatie in Science. Maar haar argumenten waren incorrect, het artikel was misplaatst. Het bleek, om welke reden dan ook, dat het noch door de reviewers, noch door de redacteuren van het blad was gecorrigeerd.”

MYTHISCHE KWALITEIT

Een mechanisme dat nog niemand begrijpt is het immunologisch geheugen. Dat heeft volgens Zinkernagel een bijna mythische kwaliteit. “Het is de heilige graal van de immunologie, juist omdat het zo'n slecht begrepen fenomeen is. Als je een keer de mazelen hebt gehad krijg je ze niet meer. Het lichaam heeft kennisgemaakt met de ziekteverwekker en zal bij een volgende ontmoeting sneller reageren. Maar gezien vanuit het systeem is zoiets moeilijk verklaarbaar. Mislukt de afweer dan ga je dood, werkt hij goed dan heeft het systeem zichzelf als valide bewezen. Een volgende keer zal het weer werken, dus waarom heb je geheugen nodig?

“Er zijn aanwijzingen dat het moederschap ermee te maken heeft. Het beste wordt dat geïllustreerd door de koe. Een kalf is de eerste 24 uur na de geboorte nog volledig afhankelijk van de antilichamen die hij via de melk van de moeder binnenkrijgt. Mist hij die antilichamen dan sterft het kalf aan infecties. Een moeder moet dus een goed immunologisch geheugen in stand houden voor haar nakomelingen. Dit zou ook verklaren waarom autoimmuunziekten zoals reumatoïde arthritis en het syndroom van Sjögren drie tot vijf keer meer voorkomen bij vrouwen dan bij mannen. De antilichaamproductie moet hoog blijven, maar het lichaam reageert daardoor ook sneller op eigen stoffen zoals DNA en collageen. Voor mannen is dat niet zo belangrijk, zij hoeven hun nageslacht niet te beschermen voor infecties. Mannen hebben wat dat betreft gewoon geluk gehad.”