Bacteriën, wurmen, kanker

In 1926 kreeg de Deen Johannes Fibiger de Nobelprijs Geneeskunde voor zijn ontdekking dat maagkanker door wurmpjes veroorzaakt kan worden. Die wurmen van 1 cm waren nooit eerder gezien en werden door Fibiger snedig Spiroptera neoplastica gedoopt. Hij ontdekte ook waar ze vandaan kwamen:uit kakkerlakken. Zijn ratten aten besmette kakkerlakken en werden zo geïnfecteerd. Weliswaar leek de kans niet groot dat mensen langs deze weg maagkanker zouden kunnen krijgen, maar dat wurmen kanker konden veroorzaken was toch nieuw en belangrijk genoeg voor de Prijs.

De Denen waren verguld. Nooit eerder was een Nobelprijs voor kankeronderzoek uitgereikt. Trots noemden zij hun nieuwe kankerinstituut in Kopenhagen naar de grote Johannes en tot voor kort heette dit het Fibiger Instituut.

Lang duurde de vreugde niet. Fibiger ging twee jaar na zijn prijs dood en zijn proeven bleken elders niet te herhalen. Nu wordt Fibiger vaak aangehaald als het voorbeeld bij uitstek van ten onrechte toegekende Nobelprijzen en van de onnozelheid van de Nobelprijsjury. Alsof kanker door wurmen veroorzaakt zou kunnen worden.

Vandaar dat ik met enige aarzeling een bacterie bij u introduceer die maagkanker veroorzaakt, de Helicobacter pylori. In ons land is het merendeel van de volwassenen met die bacterie besmet. Meestal houdt Helicobacter zich koest en reist mee als onschuldige passagier in het maagslijm. Soms veroorzaakt die chronische Helicobacter-infectie echter maagzweren en die kunnen worden genezen met een krachtige cocktail van antibiotica, krachtig want Helicobacter laat zich niet met een penicillinekuurtje verdrijven. Ik heb daar in een eerdere column (d.d. 30.5.1996) over geschreven.

Bij maagzweren en zweren van de twaalfvingerige darm blijft het niet. In de afgelopen jaren is Helicobacter ook in verband gebracht met twee vormen van maagkanker, kanker van het maagslijmvlies en kanker van witte bloedcellen, die bij de afweer van de maag tegen bacteriën zijn betrokken. Bij die laatste vorm van kanker staat nu wel vast dat Helicobacter de boosdoener is, zodat er ook iets valt uit te leggen. Hoe kan een bacterie kanker veroorzaken?

De verklaring is relatief simpel: Helicobacter wordt door ons lichaam als indringer herkend en ons afweerapparaat poogt de indringer op te ruimen met hulp van de witte bloedcellen, lymfecellen, die in lymfeklieren worden aangemaakt. In de maagwand gaan die lymfecellen zich ophopen, maar zij slagen er niet in om de Helicobacter, die zich op het slijmvlies van de maag heeft genesteld, te verdrijven. Een leven lang gaat die strijd door: aanmaak van witte cellen, die hun doel niet weten te bereiken. Het is alsof iemand een levenslange chronische bacteriële infectie van een arm heeft, waarbij de lymfeklieren in de oksel permanent hyperactief en gezwollen zijn. Alleen bij de Helicobacter-infectie gaat het om het lymfeklierweefsel in de maagwand.

Verhoogde celvermenigvuldiging brengt risico's met zich mee: bij iedere celdeling worden wel een paar fouten gemaakt bij de DNA-verdubbeling. Een leven lang extra celdeling van lymfecellen leidt tot extra veel fouten in DNA en als die fouten gemaakt worden in de regelgenen, die de celdeling controleren, kan een kankercel ontstaan. Zo kan een chronische bacterie-infectie op den duur leiden tot lymfeklierkanker, een maligne non-Hodgkin lymfoom. Bij Helicobacter-infectie een MALT-lymfoom (Mucosa-Associated-Lymphoid Tissue, of slijmvlies-geassocieerd lymfeklierachtig weefsel).

Het mooie van deze nieuwe kennis is dat de patiënt er ook nog iets aan heeft. De weg van een normale cel naar een kankercel is lang en voordat een echte kankercel ontstaat, die zich nergens meer iets van aantrekt, ontstaat eerst een voorloper-cel die wel al te veel deelt, maar die toch ook nog de Helicobacter-infectie nodig heeft om te blijven delen. Vóór een echte maligne tumor ontstaat zijn er vaak al grote ophopingen van lymfekliercellen in de maagwand. Dit zijn pre-maligne cellen (voorstadia van kankercellen), die nog steeds bacteriebrokstukken nodig hebben om flink te kunnen groeien. Als zulke patiënten maagklachten krijgen en naar de dokter gaan, kan die soms de beginnende gezwellen volledig doen verdwijnen door de bacterie uit te roeien. Geen operatie, geen bestraling, geen anti-kanker chemotherapie, alleen een forse antibacteriële kuur. Als dat geen vooruitgang in de geneeskunde is, dan weet ik het ook niet meer. Zelfs als het MALT-lymfoom niet voldoende reageert op antibacteriële therapie is vaak nog genezing mogelijk met bestraling en chemotherapie. De maagoperatie, die tot voor kort werd uitgevoerd, is meestal niet meer nodig.

Tot nu toe is Helicobacter de enige bacterie waarvan vaststaat dat hij kanker kan veroorzaken. Kennelijk zijn levenslange infecties met chronische overprikkeling van ons afweersysteem zeldzaam. Bijna altijd slaagt onze afweer er in om de binnendringende bacteriën volledig op te ruimen. Helicobacter is de uitzondering die de regel bevestigt dat bacteriën geen kanker veroorzaken, en zelfs die uitzondering is vrij zeldzaam: het MALT-lymfoom komt in Nederland zo'n 200 keer per jaar voor, terwijl het merendeel van de Nederlanders met Helicobacter is besmet.

Terug naar Fibiger, de personificatie van alles wat mis kan gaan met een Nobelprijs. Helemaal fair is die verkettering niet. Weliswaar denk ik nog steeds dat je als kankerinstituut beter vernoemd kan worden naar Antoni van Leeuwenhoek dan naar Fibiger, zoals de Denen hebben gedaan, maar zo'n sukkel was die Fibiger nu ook weer niet.

Hij vond bij toeval gezwellen in de maag van een drietal ratten en toen er wurmpjes in die gezwellen bleken te zitten, heeft hij met imponerende vasthoudendheid aangetoond dat dit geen toevalstreffer was. Geen tegenslag bleef hem bespaard. De drie wurm-ratten waren van buiten Kopenhagen afkomstig, en meer van die ratten waren niet te krijgen. Overdracht op andere ratten lukte aanvankelijk niet. Na een lange zoektocht, waarin menige rat gevangen en onderzocht werd, vond Fibiger een suikerraffinaderij waarin de ratten welig tierden en ook maagtumoren hadden. Hier kreeg hij ook aanwijzingen voor de rol van kakkerlakken bij de wurmenoverdracht van rat op rat. Prompt brandde de raffinaderij af en in Kopenhagen was geen andere fabriek te vinden met de juiste combinatie van rat- en kakkerlaksoorten. Na jaren ploeteren in het lab wist Fibiger echter toch de levenscyclus van de wurm te reconstrueren. In de maag van de rat legt de wurm eieren, die in de rattenuitwerpselen terecht komen. De kakkerlak eet rattenuitwerpselen, de wurmeieren komen uit en de jonge wurmen nestelen zich in de spieren van de kakkerlak. Als de kakkerlak wordt opgegeten door een rat, komen de wurmen vrij en blijven hangen in de rattenmaag.

Achteraf gezien is het niet zo vreemd dat andere onderzoekers moeite hadden om de proeven van Fibiger te herhalen. Het modelsysteem was niet echt handzaam. De ratten konden alleen efficiënt van wurmen worden voorzien door ze besmette kakkerlakken te voeren. Eén enkele kakkerlak was niet genoeg; alleen ratten die meer dan 15 kakkerlakken verorberd hadden kregen tumoren.

Een ander probleem was dat veruit de meeste maagtumoren in de besmette ratten goedaardig waren. Ingroei in omliggend weefsel of uitzaaiingen op afstand, kenmerken van echte kanker, waren zeldzaam en zijn door latere onderzoekers niet gevonden. Later werd ook duidelijk dat de wurm op zichzelf niet voldoende was om gezwellen te veroorzaken.

Waarschijnlijk kregen de ratten van Fibiger te weinig vitamine A binnen met hun standaardvoer of in hun suikerraffinaderij, want ze aten niet alleen kakkerlakken. De combinatie van vitamine-A-tekort en wurmen was kennelijk nodig voor gezwelgroei.

Toen Fibiger de Nobelprijs kreeg in 1926 zei de juryvoorzitter in zijn toespraak: 'Misschien zal eens de dag komen dat we het kankerprobleem volledig zullen begrijpen. Dan zal uw naam stralen als een van de grootste en u zal altijd als pionier en gids worden vermeld.' Die taxatie is wat optimistisch gebleken. Wel is evident uit zijn werk dat Fibiger een kundig en origineel onderzoeker was en niet de schertsfiguur die veel hedendaagse onderzoekers van hem maken. Fibigers idee dat een chronische infectie aanleiding kan geven tot gezwellen is achteraf juist gebleken. Voor de Helicobacter-bacterie staat dat nu vast, maar er zijn ook aanwijzingen dat een chronische blaasinfectie met schistosomen, een ander wurmpje, in landen als Egypte bijdraagt aan blaaskanker.

Ik kan dus vrede hebben met die Nobelprijs voor Fibiger en ik hoop dat men in Stockholm daar ook zo over denkt. De relatie tussen Helicobacter-infectie en maagzweren of maagkanker is immers veel belangrijker dan die tussen kanker en wurmen. De Australiërs Warren en Marshall, die Helicobacter in de maag ontdekt hebben, zou een Nobelprijs niet misstaan.