Gevolgen van voorspellend erfelijkheidsonderzoek; Alles beter dan onzekerheid

Hoe reageren mensen op de uitslag van een DNA-test? Nu vakbladen bijna wekelijks de ontdekking melden van weer een nieuw gen dat verantwoordelijk is voor een aandoening, speelt voorspellend erfelijkheidsonderzoek een steeds grotere rol in de geneeskunde. Patiënten vrezen genetische selectie door werkgevers en verzekeraars. Over 'survival guilt', afkeer en opluchting: na DNA.

Bij een 35-jarige vrouw werd borstkanker vastgesteld. Haar moeder had de ziekte ook, haar tante was eraan overleden. Een familie-onderzoek bracht aan het licht dat bij een nicht inmiddels ook de diagnose 'borstkanker' was gesteld. De familiegeschiedenis deed sterk vermoeden dat de aandoening erfelijk was. DNA-onderzoek bij de 35-jarige vrouw en haar moeder wees uit dat ze beiden drager waren van een 'borstkankergen'. Na die uitslag nam de vrouw contact op met haar broer die drie kinderen in de schoolgaande leeftijd had. Ze raadde hem aan ook erfelijkheidsonderzoek te laten doen om zo te kunnen vaststellen of zijn kinderen risico liepen. “Vanaf dat moment heeft hij zijn moeder en zijn zus niet meer ontmoet. Hij wilde absoluut niks met het onderzoek te maken hebben. Het was hem te bedreigend”, zegt verpleegkundige G. Wigbout, coördinator polikliniek familiaire tumoren van het Nederlandse Kankerinstituut en het Antonie van Leeuwenhoek Ziekenhuis in Amsterdam.

Ze gaf het voorbeeld tijdens de door het Integraal Kankercentrum Amsterdam georganiseerde bijeenkomst 'Borstkanker en Erfelijkheid', vorige week dinsdagavond. Ruim honderd vrouwen en een handjevol mannen luisterden die avond naar een aantal voordrachten over erfelijke borstkanker. Naast Wigbout gaven een klinisch geneticus en een chirurg een korte uiteenzetting over respectievelijk de psychische belasting van erfelijkheidsonderzoek, de erfelijkheid van borstkanker en de behandeling ervan. Toch bleven de toehoorders met veel vragen zitten. Een vrouw vertelde dat er onlangs borstkanker bij haar was geconstateerd. “Ik ben de eerste in de familie. Ik heb een dochter van 17. Moet ik het haar vertellen? Moet ze zich laten testen?”

Brandmerk

Voorspellend erfelijkheidsonderzoek speelt een steeds grotere rol in de geneeskunde. Bijna wekelijks kondigen wetenschappelijke vakbladen de ontdekking aan van weer een gen dat verantwoordelijk is voor een erfelijke aandoening. Ziekten die zijn terug te voeren op een fout in één enkel gen, zoals de ziekte van Huntington, taaislijmziekte, een erfelijke vorm van de ziekte van Alzheimer, van dikke darmkanker, jeugddiabetes of trombose. Of ziekten waarbij verscheidene genen een rol spelen, zoals reuma, manische depressiviteit, of diabetes. Is een gen ontdekt, dan doemt meteen de mogelijkheid van een DNA-test op. Wigbout: “En dat is een totaal nieuwe situatie voor de geneeskunde. Zo'n test zegt niks over ziekte, alleen over dragerschap. Je weet of je drager bent van een gen dat tot ziekte kán leiden.”

Over de psychosociale effecten van dergelijke tests was niets bekend. “Hoe reageren mensen op een ongunstige uitslag, hoe op een gunstige uitslag? Hoe is hun situatie een maand na de test, hoe na drie jaar? Mag je kinderen confronteren met een DNA-test? Omdat het gebied zo nieuw is, is vanaf het begin besloten om de psychosociale effecten van erfelijkheidsonderzoek goed in kaart te brengen”, zegt dr. Aad Tibben, als medisch psycholoog werkzaam bij de vakgroep Klinische Genetica en de vakgroep Medische Psychologie en Psychotherapie van de Erasmus Universiteit in Rotterdam.

De eersten die werden onderzocht waren de mensen uit Huntington-families. In 1983 kwamen genetici op het spoor van het bestaan van het Huntington-gen. Meteen werd er gedacht over een presymptomatische test. Via zo'n test is met het gen de erfelijke aanleg voor een ziekte aan te tonen, nog voordat de symptomen van die ziekte waarneembaar zijn. In 1986 werd de test geïntroduceerd in Canada en de VS. Een jaar later was hij beschikbaar in het Academisch Ziekenhuis van Leiden. Tibben herinnert zich dat er bij patiëntenorganisaties grote belangstelling voor was. “Wat ik niet vreemd vind. Al generaties lang waren ze bekend met deze vreselijke aandoening in de familie. En ze konden er niks aan doen. Ze droegen een brandmerk. In een Huntington-familie was iedereen verdacht. Een test kon mogelijk uitkomst bieden.”

Toch bestond er een enorme aarzeling om te beginnen met voorspellend genetisch onderzoek. Tibben: “Medici en ethici verwachtten ernstige psychologische problemen, met name bij degenen die een ongustige uitslag zouden krijgen. Het aantal zelfmoorden, depressies en zenuwinstortingen werd verwacht toe te nemen. Daarom werd vlak voor de introductie van de test besloten om patiënten na erfelijkheidsonderzoek systematisch te begeleiden.”

Vanaf 1990 verschenen de resultaten van die psychologische studies, die onder meer in Nederland en Canada werden uitgevoerd. De Canadezen concludeerden dat de voorspellende Huntington-test voor zowel onderzochten met een positieve als met een negatieve uitslag 'potentiële voordelen voor de psychologische gezondheid' had.

“Dat was totaal tegen de verwachting in”, zegt Tibben. “Het blijft me altijd weer verbijsteren hoe flexibel de menselijke geest is. Personen die een ongunstige uitslag krijgen doen het redelijk goed. Ze kunnen vreselijke dingen op de een of andere manier toch goed verwerken.”

Maar de Canadezen beschikten tijdens hun onderzoek over een sterk geselecteerde patiëntengroep van goed opgeleide personen van middelbare leeftijd. “De resultaten van onze studie moeten niet geïnterpreteerd worden als zou voorspellend onderzoek in alle omstandigheden veilig zijn”, schreven de Canadezen.

Piekeren

Nederland telt naar schatting 1.500 Huntington-patiënten, er zijn 6.000 risicodragers. Van die laatste groep heeft zich tot op heden 15 procent laten testen. Een klein percentage. Tibben: “De mentale veerkracht van de totale groep moet daarom gerelativeerd worden. De mensen die zich aanmelden zijn enorm vastberaden. Hun belangrijkste drijfveer is het weghalen van een tergende onzekerheid. Dag en nacht piekeren ze over de ziekte. Bij iedere onverwachte spierbeweging denken ze dat ze de eerste symptomen van de ziekte zien. Alles is beter dan die onzekerheid.”

Een tweede belangrijke motivatie om de test te laten doen, is de wens om kinderen te krijgen. Ouders willen weten of ze dragers zijn van het Huntington-gen. Op basis daarvan kunnen ze beslissen om al dan niet kinderen te krijgen.

Tibben volgde 73 mensen die de test wilden ondergaan. Van hen kregen er 29 een ongunstige uitslag, de andere 44 bleken geen drager te zijn van het Huntington-gen. De mensen werden geïnterviewd vlak na de test, na zes maanden en na drie jaar. Vorig jaar verschenen de resultaten van deze langdurige follow-up studie. “Mensen die een ongunstige uitslag krijgen reageren toch vaak met een zekere opluchting. Ze weten eindelijk waar ze aan toe zijn. Het eeuwige getob valt weg. Maar een gen is ook iets abstracts - mensen kunnen zich daar moeilijk iets bij voorstellen. Het idee van ziekte wordt daardoor uitgesteld, ze vertonen ontwijkingsgedrag, ze praten er liever niet over. Pas als de neuroloog de eerste symptomen van de ziekte vaststelt, stort hun wereld echt in.”

Zij die een gunstige uitslag kregen reageerden, tot Tibbens verrassing, juist niet altijd even opgelucht. Op een enkeling na kreeg iedereen last van survival guilt. “Ze ontkennen het weliswaar, maar hun gedrag onderstreept dat schuldgevoel. Ze gaan veel vaker op bezoek bij zieke familieleden, ze weten zich binnen de familie geen raad met hun uitslag en houden hem daarom vaak geheim”, zegt Tibben.

Ook de Canadezen ontdekten dat schuldgevoel in latere studies. Zo beschreven ze een vrouw wier vader en broer aan Huntington leden. Zij liet zich testen en bleek geen drager van de ziekte. Eerder had ze twee zelfmoordpogingen gedaan - ze was er al die jaren van overtuigd geweest zelf ook Huntington te hebben. Na de test leek het alsof iemand haar het leven had teruggegeven. Maar later veranderde dat: “Als ik geen risico loop, wie ben ik dan? Wat moet ik met mijn toekomst”, vroeg ze zich af. Het was alsof ze haar vader en haar broer had verraden. Tot lange-termijnbeslissingen kon ze niet komen. Tibben: “Het kost mensen heel veel moeite om hun blik op de toekomst ineens helemaal om te gooien. In tegenstelling tot wat ze verwachten geeft de gunstige uitslag geen nieuwe energie om beslissingen te nemen of persoonlijke problemen op te lossen.”

Kinderen bleken een duidelijke stressfactor voor de onderzochte ouders, met name bij degenen die als dragers werden gediagnostiseerd. Tibben: “Ze moeten hun kinderen inlichten over de dreiging van de ziekte. De angst overheerst dat ze het leven van hun kind verpesten. Dat veroorzaakt hopeloosheid, geweld en afkeer.”

Bovendien komen veel relaties door erfelijkheidsonderzoek onder grote druk te staan: bij 15 procent van de mensen die Tibben onderzocht leidde dat tot een echtscheiding. “De partner van de drager raakt in een isolement met het eigen verdriet”, zegt Tibben.

De partner van een Huntington-drager heeft de behoefte om over de ongunstige uitslag te praten, de geteste persoon zwijgt er het liefst over. De partners van degenen die een gunstige uitslag krijgen zijn vaak opgelucht en gaan plannen maken voor de toekomst, terwijl de geteste persoon die opluchting niet deelt uit schuldgevoel.

Genetische selectie

“Al deze gegevens zijn voor ons toch geen reden om presymptomatisch onderzoek af te raden, laat staan dat we het hele programma stoppen”, zegt Tibben. Toch is hij tot voor kort 'uitermate voorzichtig' gebleven, met name wegens 'de verzekeringskwestie'.

Bij patiëntenorganisaties is de angst voor genetische selectie groot. Men vreest op grond van een erfelijke aandoening uitgesloten te worden van bijvoorbeeld een levens- of arbeidsongeschiktheidsverzekering. Twee jaar geleden bleek die angst terecht, toen het rapport Voorspellend Medisch Handelen verscheen. Het kabinet doorkruiste daarmee een eerdere afspraak tussen verzekeringsmaatschappijen en overheid. Volgens dat moratorium kon iedereen een levensverzekering beneden de ƒ 200.000 afsluiten. Kandidaat-verzekerden hoefden geen genetische tests te ondergaan en ze hoefden geen melding te maken van eerder uitgevoerd genetisch onderzoek. Plotseling maakte het kabinet echter een uitzondering voor de ziekte van Huntington en de spierziekte myotone dystrofie. Deze mensen zouden bij voorbaat niet verzekerbaar zijn. Er volgde fel protest van de Vereniging Samenwerkende Ouder- en Patiëntenorganisaties (VSOP) en de Vereniging Klinische Genetica Nederland (VKGN).

Inmiddels is het standpunt weer ingetrokken. Verzekeraars hebben ingestemd met een nieuw moratorium met onbepaalde duur. Daarin is vastgelegd dat ze geen erfelijkheidsonderzoek zullen eisen als voorwaarde voor het afsluiten van een verzekering. En een kandidaat-verzekerde hoeft geen mededelingen te doen over eerder verricht erfelijkheidsonderzoek beneden de zogenoemde vragengrens (ƒ 300.000 voor een levensverzekering en ƒ 60.000 voor een arbeidsongeschiktheidsverzekering). Ondanks deze overeenkomst zorgt het invullen van de gezondheidsverklaring bij het afsluiten van een verzekering voor verwarring. Nog steeds worden kandidaat-verzekerden gevraagd naar het voorkomen van erfelijke ziektes in de familie en naar de oorzaak van overlijden van familieleden. Bovendien wordt gevraagd of de kandidaat-verzekerde op korte termijn een erfelijkheidsonderzoek laat doen.

Maar mocht er op grote schaal behoefte komen aan verzekeringen die enorme bedragen uitkeren, dan bestaat de mogelijkheid dat het moratorium wordt opengebroken.

De zorgen zijn deze week nog verder aangewakkerd door de Britse verzekeraars. Vanaf 1999 eisen ze bij verzekeringen die een bedrag boven de 300.000 gulden uitkeren inzage in een genen-test als een kandidaat-verzekerde die al heeft ondergaan.

Ook werkgevers willen genetische gegevens van sollicitanten nog wel eens misbruiken. Inmiddels is een wetsvoorstel geschreven dat hun rechtspositie aanzienlijk versterkt. Deze 'Wet op de medische keuringen' beperkt de werkgever in zijn mogelijkheid om te selecteren op gezondheid. De werkgever mag tijdens de medische keuring geen kennis vergaren over 'de kans op een ernstige ziekte waarvoor geen geneeswijze voorhanden is' of van een 'niet behandelbare ernstige ziekte welke naar verwachting eerst na langere tijd manifest zal worden'. Het voorstel is inmiddels goedgekeurd door de Tweede Kamer en wacht nu op behandeling in de Eerste Kamer.

Reddende engel

Nederland telt inmiddels zeven Klinisch Genetische Centra (in Groningen, Utrecht, Rotterdam, Leiden, Amsterdam, Nijmegen en Maastricht). Hier kunnen genetici tientallen erfelijke aandoeningen detecteren. Sinds een aantal jaren zijn er bovendien drie poliklinieken Erfelijke Tumoren (in Rotterdam, Amsterdam en Leiden), die zich specifiek richten op tumoren die in families voorkomen. In Amerika bracht het bedrijf Myriad Genetics uit Salt Lake City vorig jaar een DNA-test voor erfelijke borstkanker op de markt. Voor 2.400 dollar kan iedere willekeurige vrouw laten vaststellen of ze drager is van een borstkankergen. Myriad Genetics kreeg toen een hausse van kritiek over zich heen. De test is volgens de critici onbetrouwbaar en probeert vrouwen te exploiteren door in te spelen op hun angst voor borstkanker.

Tijdens de bijeenkomst 'Borstkanker en Erfelijkheid' vorige week liet de chirurg dr. E. Rutgers weten dat zo'n situatie in Nederland is uitgesloten. De Stichting Opsporing Erfelijke Tumoren (STOET) stelde onlangs duidelijke protocollen op voor erfelijkheidsonderzoek naar een aantal kankers. “Als je kans op een erfelijke aanleg erg klein is dan kun je op je kop gaan staan, maar dan volgt er geen DNA-onderzoek. En als iemand aan de voorwaarden voldoet dan volgt eerst nog een uitvoerig gesprek met de klinisch geneticus, de chirurg en de medisch psycholoog over de mogelijkheden van onderzoek.” Iemand komt pas in aanmerking voor erfelijkheidsonderzoek naar borstkanker als die diagnose al bij ten minste drie familileden in de eerste graad (broers, zussen, ouders en kinderen) of in de tweede graad (ooms, tantes, grootouders, kleinkinderen) is gesteld.

Volgens medisch psycholoog Tibben is de kans op genetisch onderzoek groter bij erfelijke tumoren dan bij zenuwaandoeningen zoals de ziekte van Huntington: “Sommige erfelijke tumoren zijn redelijk behandelbaar. Daarom is daar meer de tendens: laat je nou maar onderzoeken, anders ben je misschien te laat. Er is meer druk, zowel vanuit de kliniek als vanuit de familie. Vaak voelt de eerste in de familie bij wie door middel van genetisch onderzoek een vorm van kanker is vastgesteld zich in een soort voorbeeldrol geplaatst. De rol van de reddende engel. Ze denken: als ik het niet volhoud, dan weerhoud ik mijn zus er misschien van om onderzoek te doen. Terwijl hun zelf vaak de angst door de keel giert. Niet iedere familie zit daarop te wachten.”

Kansberekening

Het erfelijkheidsonderzoek heeft zich inmiddels ook uitgebreid naar jongeren. In het Klinisch Genetisch Centrum in Utrecht loopt een onderzoeksprogramma naar een erfelijke vorm van schildklierkanker, in Leiden loopt een onderzoeksprogramma naar de erfelijke darmkanker polyposis coli. Bij beide vormen kunnen zich al op jeugdige leeftijd tumoren vormen. Vroege diagnostiek is gewenst, zodat de chirurg snel in kan grijpen. Wegens de angst voor hun kind dienen veel ouders een aanvraag in voor DNA-onderzoek. Volgens de richtlijnen mag een kind vanaf zijn twaalfde zelf een aanvraag voor een DNA-test indienen. Tot zijn zestiende is daarbij nog toestemming van de ouders nodig.

In Leiden zijn 31 personen in de leeftijd van 9 tot 21 gevolgd. Krijgt een kind een ongunstige uitslag dan reageren met name de ouders geschokt. Ze maken zich zorgen over de toekomst van het kind, over de kansen op het vinden van een partner en van werk. Kinderen reageren zelf weliswaar verschrikt, maar verbergen hun emoties uit angst hun ouders nog meer te belasten. Ze worden snel weer in beslag genomen door school en andere dagelijkse activiteiten. Degenen die een gunstige uitslag krijgen reageren opgelucht, maar bij velen treedt ook survival guilt op. De eerste resultaten, zo concluderen de Leidenaren in een recente studie, geven aan dat er een goede, bij de kinderleeftijd passende psychologische begeleiding nodig is. De vraag òf de test wel uitgevoerd moet worden, lijkt inmiddels naar de achtergrond verschoven.

Een groot probleem voor de toekomstige tests is de kansberekening. Bij veel erfelijke ziekten zijn verscheidene genen betrokken. Bij de erfelijke vorm van borstkanker zijn er bijvoorbeeld inmiddels twee bekend, BRCA1 en BRCA2 (BRCA komt van het Engels breast cancer). Wijst het erfelijkheidsonderzoek uit dat beide genen afwijkingen vertonen, dan heeft de vrouw een kans van ongeveer 80 procent om gedurende haar leven borstkanker te ontwikkelen. Het laten verwijderen van beide borsten reduceert die kans, maar niet tot nul, omdat er na de operatie toch nog wel eens ontaarde cellen achterblijven. Als de test uitwijst dat ze geen drager is van de borstkankergenen heeft ze, net als iedere andere Nederlandse vrouw, een 'normale' kans van circa tien procent op het ontwikkelen van borstkanker.

Maar het Canadese onderzoek onder Huntington-patiënten wijst uit dat mensen moeite hebben met kansberekening. Een 30-jarige getrouwde verpleegster met drie kinderen vernam op haar 29ste dat haar moeder Huntington had. Daarmee had zijzelf ineens een kans van 50 procent om ook de ziekte te krijgen. Dat, dacht ze, kon nog alle kanten op. Maar toen wees het presymptomatisch onderzoek uit dat ze een kans van elf procent had om de ziekte te ontwikkelen. De avond na de uitslag raakte ze dronken en kreeg ze een auto-ongeluk. Opzettelijk, bekende ze later. Ze werd opgenomen in het ziekenhuis en kreeg psychiatrische hulp. Twee maanden later was ze nog steeds depressief en verward.

Tibben: “De angst is altijd sterker dan de rationaliteit, of het nu om een kans van vijftien of vijfenzeventig procent gaat. Dat wordt een probleem voor de toekomstige klinische genetica.”