Kanker is een regelfout; Het killing model in de oncologie berust op verkeerd inzicht

Het eenvoudig uitroeien van de kankercel heeft zijn tijd gehad. De strijd tegen kanker zou meer gericht moeten zijn op preventie, vroege opsporing en regulatie van de tumor.

DE AANPAK VAN kanker moet drastisch veranderen. Chirurgie, radiotherapie en chemotherapie zijn ver ontwikkeld, maar nog steeds sterft bijna de helft van de kankerpatiënten aan hun tumor. De agressieve aanpak met als doel de woekerende kankercellen uit te roeien heeft tot successen geleid - vooral bij leukemieën - maar de meeste veelvoorkomende tumoren zijn met snijden, stralen en vergif slecht uit te roeien.

Kanker is echter niet alleen een voortwoekerend gezwel. Kankercellen zijn onderdeel van een lichaam dat er, ondersteund met bioregulatoren, invloed op kan uitoefenen. Daarvan kan de kankerbestrijding gebruik maken.

Er zijn ongetwijfeld oncologen die denken dat deze visie op kanker uit de hoek van de alternatieve geneeskunde komt. Maar nee, ze staat in Viewpoints en Reviews, die de afgelopen maanden in het medisch-wetenschappelijke tijdschrift The Lancet verschenen. Vorige week zaterdag beschreven de hoogleraren Harvey Schipper, Eva Turley (University of Manitoba, Winnipeg, Canada) en Michael Baum (University College, Londen) in een Viewpoint-artikel een nieuw concept voor kankeronderzoek. Een paar maanden eerder (18 mei) kritiseerde de Amerikaanse hoogleraar Michael Sporn de manier waarop de War on Cancer wordt gevoerd. President Nixon riep die oorlog 25 jaar geleden uit, maar hij is nog lang niet gewonnen.

De twee artikelen hebben een gemeenschappelijk uitgangspunt: het jarenlang gehanteerde killing model heeft zijn tijd en successen gehad. Het is tijd voor een nieuwe aanpak en die ligt vooral in preventie, vroege opsporing en regulatie van de tumor, niet zozeer in het uitroeien ervan. Met vroege opsporing bedoelt Sporn iets anders dan wat tegenwoordig als vroegdiagnostiek bekend staat. Daarbij zoekt de arts met beeldvormende technieken (CT-scan, MRI, mammografie, echo) naar gezwelletjes van een paar millimeter grootte. Maar, zegt Sporn, het kankergezwel is de ziekte niet. De afwijking die tot het gezwel leidt, ontstaat vaak al decennia eerder. Bij vroege opsporing denkt Sporn aan het zoeken naar een afwijkende activiteit van het afweersysteem, of naar biomoleculen in het bloed die wel door tumorcellen maar niet of nauwelijks door normale lichaamscellen worden uitgescheiden.

De eigenlijke ziekte is de carcinogenese, het ontstaan van cellen die niet, zoals andere pas gedeelde lichaamscellen, op een bepaalde plaats hun geprogrammeerde werk uitvoeren en die niet, zoals oude en beschadigde lichaamscellen doorgaans doen, op tijd de weg van de geprogrammeerde celdood (apoptosis) in slaan. De eerste cellen die zich, lang voor een tumor voelbaar is, aan het normale patroon onttrekken zijn nog niet zo sterk beschadigd als de cellen die daar jaren later na vele ongecontroleerde delingen uit zijn ontstaan. Opsporing en therapie, zo vindt Sporn, kunnen zich beter op die pas gemuteerde cellen richten en de moleculaire gereedschappen komen daar nu voor beschikbaar. De auteurs van beide artikelen schrijven dat veel van die vroege carcinogenese door het lichaam zelf wordt hersteld. In grote gezwellen daarentegen bestrijdt de oncoloog een heterogene verzameling van cellen, waarvan meestal wel een deel aan een behandeling ontsnapt en resistent tegen die behandeling verder groeit. Toch is de laatste 25 jaar de strijd tegen kanker vooral op het uitroeien van gezwellen gericht geweest.

OBSESSIE

Sporn kritiseert de, wat hij noemt, “obsessie met het concept van genezen van voortgeschreden ziekte”, waaraan vooral goedbedoelende liefdadige instellingen te lijden hadden. Daardoor zijn andere strategieën verwaarloosd. De Britse oncoloog R. Oliver velde eind vorig jaar een nog harder oordeel, alleen over kankerchirurgie (The Lancet, 9 dec 1995). Hij betwijfelt of radicale chirurgie bij enkele voortgeschreden tumoren (borst, prostaat, dikke darm, blaas, baarmoederhals) de levensduur verlengt. Hij schrijft dat tot nu toe alleen voor de operatie bij prostaatkanker een gerandomiseerd onderzoek is uitgevoerd. Een voordeel voor de geopereerde patiënten werd daarbij niet gevonden. Bij andere tumoren laten ongerandomiseerde gegevens volgens hem op zijn best een licht voordeel zien voor geopereerde patiënten.

Sporn haalt de hart- en vaatziekten erbij om te laten zien hoe het volgens hem anders kan. De cardiologen beschikken tegenwoordig over meetmethoden (bloeddruk, werking van de linker hartkamer) en moleculaire markers (cholesterol) waarmee ze risico's op een vroege hartdood voorspellen. Met bloeddrukverlagers en cholesterolverlagers kunnen de risico's worden verlaagd voordat de patiënten ziek zijn. Nog andere medicijnen kunnen bij hartpatiënten de risico's op een plotselinge hartdood verlagen.

Sporn wijdt geen woord aan de consequenties. Het kan betekenen dat mensen al als twintigers of dertigers medicijnen gaan slikken, omdat bij een screening carcinogenese is geconstateerd die misschien pas 30 jaar later tot kanker zou leiden. Hij zegt er ook niet bij dat de afgunst tussen oncologen en cardiologen wederzijds is. De cardiologen benijden de oncologen hun kennis over de basale moleculaire processen van de carcinogenese. Het ontstaan van kanker kan dank zij de grote onderzoeksinspanning van de laatste decennia tamelijk exact vanaf genniveau worden beschreven. Het inzicht in de moleculaire processen rond het ontstaan van hart- en vaatziekten staat daarbij vergeleken nog in de kinderschoenen. Evenmin meldt Sporn dat 25 jaar geleden de oncologen weinig anders konden dan wegsnijden, bestralen en vergiftigen van de wildgroeiende cellen op het moment dat ze zich lieten zien of voelen. Toen Nixon in 1971 de War on Cancer proclameerde, moesten de eerste recombinant-DNA-experimenten, die nu de basis vormen van al het kankeronderzoek, nog worden uitgevoerd.

De Amerikaanse hoogleraar pleit ervoor de kankerbestrijding te baseren op het inzicht dat “kanker geen ziekte van een individuele cel” is, maar het op complexe wijze ontsporen van levensfuncties of een mislukte respons van weefsel en organisme op beschadigingen. Het kankeronderzoek zou zich moeten richten op de regelprocessen waarmee levende organismen de werking van hun cellen in organen en weefsels op elkaar afstemmen. Sporn denkt dat kankercellen nog enige tijd na hun ontstaan door lichamelijke regelprocessen te beïnvloeden zijn. En hij hoopt dat die regelprocessen van buitenaf met farmacologische middelen kunnen worden beinvloed, zodat met biologische markers waargenomen zeer vroege tumorcellen (preneoplasme) in hun ontwikkeling kunnen worden gestopt.

UITDAGEND

Schipper, Turley en Baum beginnen hun artikel 'A new biological framework for cancer research' met: “Een opkomende theoretische stroming in de oncologie zegt dat kanker een afwijkend regulatieproces is, waarvan de fouten en het klinisch beloop omkeerbaar zijn. De tumor wordt niet beschouwd als onafhankelijk van de gastheer, maar in dynamisch onevenwicht daarmee, omdat regulerende en metabole processen defect zijn geraakt die in normale doen groei, lokale verplaatsing van cellen, ingroei en uitzaaiing controleren.”

Deze uitdagend stellingname scherpen ze verder aan. Ze wijzen erop dat het killing model dat in de oncologie wordt gehanteerd gedeeltelijk op verkeerde inzichten is gebaseerd. Oncologen dachten dat straling en chemotherapie de kankercellen direct doden, maar veel waarschijnlijker is dat slechts een deel direct sneuvelt, terwijl de meeste cellen zodanig beschadigd raken dat het eigen regelproces de cellen naar de geprogrammeerde celdood leidt.

VIERSTAPPENPLAN

Ze presenteren een vierstappenplan om de nieuwe inzichten van laboratorium naar kliniek te brengen. Ten eerste moet het proces van kankergroei anders worden beschreven, meer rekening houdend met regulering, dynamiek en terugkoppeling. Ten tweede moeten er kankercellijnen worden ontwikkeld met bekende stofwisselingsdefecten, die het gevolg zijn van een bekende genfout of van een misser in het regelsysteem van de cel. Op die cellijnen moeten nieuwe kankermedicijnen worden getest. De uitkomst is niet noodzakelijk de dood van de cel, liever het opheffen van het celdefect. Als derde moet op complexe weefsels worden geëxperimenteerd. Een cel heeft niet al zijn regelsystemen aan boord, maar wordt ook gestimuleerd of geremd door nabuurcellen.

Ten slotte volgen de experimenten op mensen. Ziektevrije overlevingsduur of langer tijdelijk herstel moeten de uiteindelijke beoordelingscriteria zijn. Dat kan door uitroeien, maar ook door regulering die leidt naar normale patronen van celdood, of overgang van de tumorcellen in een rusttoestand.

Schipper, Turley en Baum schetsen een theoretisch model. Ze hebben nog geen patiënt genezen en kunnen dat ook nog niet. Maar de laboratoria voor fundamenteel kankeronderzoek kijken eigenlijk alleen maar naar cellulaire regelprocessen, die bepalen of een cel normaal blijft, dood gaat of een kankercel wordt. De eerste toepassingen liggen in het verschiet, maar de infrastructuur voor het beoordelen van het effect ontbreekt nog goeddeels. Het pleidooi in The Lancet voor een nieuwe onderzoeksopzet kan daarom ook worden gelezen als een pleidooi om de geldstromen in het klinisch-oncologisch onderzoek te verleggen van oude gebieden, waar vermoedelijk weinig nieuws meer uit zal komen, naar nieuwe onderzoeksterreinen waar voorlopig nog weinig van te verwachten is.

    • Wim Köhler