CHOLESTEROL VAN BELANG BIJ EMBRYONALE ONTWIKKELING DIEREN

Cholesterol heeft een gespleten reputatie. Het is een risico-factor voor het ontstaan van hart- en vaatziekten bij mensen. Aan de andere kant is het een onmisbaar onderdeel van de celmembraan en een component van myeline, de vetachtige omhulling van de uitlopers van zenuwcellen. Bovendien maken gewervelde dieren uit cholesterol steroïdhormonen zoals testosteron en progesteron.

Nu blijkt uit een publicatie in Science (11 okt.) dat cholesterol ook een rol speelt tijdens de embryonale ontwikkeling van dieren.

De drie Amerikaanse genetici Jeffrey Porter, Keith Young en Philip Beachey die verbonden zijn aan het Howard Hughes Medical Institute in Baltimore, kwamen cholesterol op het spoor tijdens hun onderzoek aan de hedgehog-genen. Deze gen-familie speelt een belangrijke rol tijdens de embryonale ontwikkeling van insecten, zoogdieren en andere meercellige organismen. Het meest bestudeerde familielid is Sonic hedgehog. Het gen en het daaruit ontstane eiwit zijn onmisbaar voor een juiste ontwikkeling van onder andere ogen, voorhersenen en neus.

Sonic hedgehog functioneert als een morfogeen. Het in grote hoeveelheden aangemaakte eiwit wordt uitgescheiden door een groepje cellen en verspreidt zich vervolgens uit die bron over het embryonale lichaam. Naarmate het eiwit verder van de bron verwijderd raakt, daalt de concentratie van het morfogeen. Afhankelijk van die concentratie worden in andere cellen weer bepaalde genen aangeschakeld.

De verspreiding van het morfogeen stelde de drie Amerikanen voor raadsels. Maar dat mechanisme hebben ze nu opgehelderd in de fruitvlieg Drosophila melanogaster. Nadat het eiwit Sonic hedgehog is aangemaakt, knipt het zichzelf in tweeën. Aan het biologische actieve deel hecht een vetachtig molecuul. Via een uitgebreide reeks experimenten konden de Amerikanen bewijzen dat het onbekende molecuul cholesterol is. Zonder de aanhechting van cholesterol kan Sonic hedgehog zich niet goed verspreiden.

Met deze ontdekking valt een aantal puzzelstukjes op zijn plaats. De Fransman Roux ontdekte dertig jaar geleden dat de voorhersenen van rattenembryo's zich niet ontwikkelen als hij de cholesterolsynthese van de embryo's verstoorde. En dat beeld komt overeen met de verstoorde ontwikkeling van de voorhersenen bij muizen die het Sonic hedgehog-gen missen.

Ook het bij gewervelden voorkomende Smith-Lemli-Opitz syndroom (SLOS) is nu beter te verklaren. De ziekte kenmerkt zich door een verstoorde ontwikkeling van voorhersenen, schildklier, aangezicht, hart, nieren, pancreas, ledematen en geslachtsorganen. Door een genetisch defect wordt het laatste enzym in de cholesterol-biosynthese route (7-dehydrocholesterol-reductase) uitgeschakeld. Er ontstaat dus geen cholesterol. De synthese stopt bij een voorloper van cholesterol. En dit blijkt weer hetzelfde molecuul te zijn dat zich ook ophoopte in de hersenen van de door Roux behandelde rattenembryo's.