STOF UIT TABAKSROOK VEROORZAAKT SCHADE AAN DNA IN LONGTUMOR

In 60% van de longtumoren is het gen voor het tumoronderdrukkend eiwit p53 op specifieke plaatsen beschadigd. De stof benzopyreendiolepoxide, een schadelijke stof in tabaksrook, blijkt zich aan het DNA voor p53 precies te hechten op de plaatsen waar het gen in longtumoren meestal beschadigd is.

Met deze vondst door Amerikaanse onderzoekers van het Beckman Research Institute of the City of Hope in Duarte, California zijn de gaten tussen de chemie van tabaksrook, de waargenomen typerende genetische schade in verschillende soorten tumoren en de epidemiologie van longkanker onder rokers verder gedicht (Science, 18 oktober).

De tabakslobby heeft jarenlang het epidemiologisch zeer sterke verband tussen roken en longkanker kunnen afdoen als een toevallige samenloop van omstandigheden, zoals de afname van het geboortecijfer in Nederland samen op ging met de afname van het aantal broedende ooievaars. Toen in tabaksrook stoffen werden aangetoond die bij gedwongen rokende konijnen kanker veroorzaakten, betekende dat voor de rooklobby niet meteen dat ook mensen daar het slachtoffer van zouden worden.

Het kankeronderzoek leverde ondertussen steeds meer kennis over genen die, indien beschadigd, de oorzaak van tumorgroei zijn. Het tumorsuppressorgen p53 en zijn product, het p53-eiwit, speelt een cruciale rol in de celdelingscyclus. P53 zorgt ervoor dat een cel waarin DNA is beschadigd niet gaat delen voordat enzymen van het DNA-herstelsysteem en alles weer hebben gerepareerd. Als er teveel DNA kapot is wordt de cel de weg van de geprogrammeerde celdood (apoptosis) op gestuurd.

Beschadigde p53-genen zijn in veel verschillende tumoren gevonden. Meestal is maar een beperkt aantallen basen in het gen beschadigd. De aard van de beschadiging is meestal typerend voor de tumor. In huidtumoren werden andere beschadigingen gevonden dan in longtumoren of borsttumoren. Vermoedelijk heeft het type beschadiging te maken met de oorzaak. Huidtumoren worden vaak veroorzaakt door UV-licht, longtumoren door tabaksrook.

Het verband tussen type beschadiging en een veroorzakende stof is nu in longkanker bewezen aan de hand van benzopyreendiolepoxyde (BPDE), een stof die in cellen als afbraakproduct van benzopyreen ontstaat. Benzopyreen zit in relatief forse hoeveelheden in sigarettenrook (20 tot 40 nanogram (miljoenste milligram) per sigaret).

BPDE is in proefdieren een van de krachtigste kankerverwekkende stoffen. In bacterietests is de stof zeer mutageen, wat betekent dat hij veranderingen in het DNA veroorzaakt. BPDE bindt aan guanine, een van de vier basen waarmee de erfelijke informatie in het DNA wordt vastgelegd. Door de binding van BPDE aan guanine ontstaat er DNA waar op de plaats van guanine de base thymine is ingebouwd. Deze baseverwisseling kan tot gevolg hebben dat er een ander aminozuur in een eiwit wordt ingebouwd, waardoor het eiwit minder goed of niet meer functioneert. Ongelukkig uitgevallen mutaties kunnen ook tot gevolg hebben dat er helemaal geen eiwit meer kan ontstaan.

De Amerikaanse onderzoekers, onder leiding van Gerd Pfeifer, stelden celkweken van luchtwegepitheelcellen en HeLa-cellen (een beroemde al sinds 1951 in laboratoria doorgekweekte baarmoederhalskankercelkweek) bloot aan BPDE. De mutaties aan het p53-gen die daardoor ontstonden werden vergeleken met de database van mutaties in p53 die in longtumoren zijn gevonden. Die database bevatte op het moment van het onderzoek analyses van ruim 500 p53-genen uit longtumoren. De beschadigingen blijken vooral guanine naar thymine mutaties te zijn, niet random verdeeld, maar met enkele hot spots, vooral op codons 157, 248 en 273. Dit zijn drietallen van basen die coderen voor aminozuren die de binding van p53 aan DNA verzorgen. Als daar wat mee mis is, verliest p53 zijn celdeling blokkerende werking.

De proeven in de celkweken die BPDE over zich heen kregen lieten grotendeels dezelfde mutaties zien. De onderzoekers concluderen: “Ons onderzoek legt een direct verband tussen een bekend carcinogeen in tabaksrook en genmutaties in menselijke tumoren.”