Driebladige eiwitten beschermen darmen tegen kwade sappen

Driebladige eiwitten (trefoil peptides, zo genoemd vanwege de vorm die lijkt op drie blaadjes aan een steeltje) komen overvloedig voor in maag en darmen. Niet alleen bij mensen, maar ook bij alle beesten met een maagdarmkanaal. Begin jaren tachtig zijn drie verschillende driebladige eiwitten ontdekt en niemand wist tot nu toe hoe ze werkten in mensen of dieren.

Laboratoriumexperimenten hadden wel gesuggereerd dat de trefoil peptides als groeifactor dienen om beschadigd maag-darmslijmvlies te herstellen. Menselijke, in het laboratorium doorgekweekte darmcellijnen zijn beter bestand tegen alcohol en andere gifstoffen wanneer trefoil peptides aan de celkweek werden toegevoegd. Ook ratten lopen minder maag- en darmschade op door alcohol en niet-steroïde ontstekingsremmers (zoals aspirine) als ze trefoil peptides krijgen toegediend. De trefoil peptides, die bestand zijn tegen maagzuur en eiwitsplitsende enzymen, kunnen dus interessante moleculen zijn om als geneesmiddel tegen maag- en darmontstekingen te gebruiken.

Om de werking in levende organismen te achterhalen hebben een Amerikaanse groep onderzoekers in Boston en een Franse groep in Straatsburg muizen genetisch zo veranderd dat het gen voor een driebladig eiwit werd uitgeschakeld. De drie bekende driebladige eiwitten heten ITF, pS2 en SP. De Amerikanen maakten knock-outmuizen die ITF misten, de Fransen schakelden het gen voor pS2 uit bij hun muizen (Science, 11 okt).

PS2 wordt bij normale muizen gemaakt door de slijmvliescellen in de maag die de maagwand beschermen tegen de zure maagsappen en spijsverteringsenzymen. De Franse knock-outmuizen die geen pS2 maakten verschilden alleen in hun maag en darmen van hun soortgenoten met een intact sP2-gen. Het maagslijmvlies van drie weken oude muisjes was al tweemaal zo dik als bij normale muizen. De epitheelcellen die de maagwand bekleden waren verregaand misvormd, met sterk vergrote celkernen. Op een leeftijd van vijf maanden werden bij een derde van de dieren een of meer carcinomen gevonden in epitheel of slijmvlies. Op diezelfde leeftijd kregen de dieren last van vergrote darmvlokken in de dunne darm. De slijmvliezen werkten wel, maar er bevonden zich ophopingen van ontstekingscellen in de wand van de dunne darm.

SP2, zo denken de onderzoekers, is een eiwit dat de integriteit van het maagslijmvlies bewaart. Het eiwit zorgt er in de maag voor dat de cellen in het slijmvlies differentiëren tot hun uiteindelijke vorm. Ook in de dunne darm heeft het nog een beschermende werking. Bij mensen die lijden aan maagzweren of de ziekte van Crohn (een chronische darmontsteking) komt veel sP2 in het maagdarmkanaal voor, wat er wellicht op duidt dat het lichaam pogingen doet de ontstane schade te herstellen. In de helft van de menselijke maagkankercellen is het vermogen om sP2 te synthetiseren verloren gegaan. Er zijn verder aanwijzingen dat in sommige maagtumoren veranderingen in het sP2-gen voorkomen, maar of en welke rol ze spelen bij het ontstaan van tumoren is onbekend. Het ziet er naar uit dat de onderzoekers met de genafwijking in sP2 op zoek moeten naar een ziekte, zoals tegenwoordig wel vaker gebeurt in het genetisch onderzoek.

De onderzoekers uit Boston schakelde het gen voor ITF uit. ITF staat voor intestinal trefoil factor. Dit driebladig peptide wordt niet zoals sP2 in de maag gemaakt, maar in de dunne en dikke darm. De ITF-loze knock-outmuizen waren extreem gevoelig voor beschadiging van de bekledende cellaag in de darmen. Als de ITF-loze muizen natriumsulfaatdextran in hun voer kregen stierf de helft na enige tijd aan bloederige diarree als gevolg van ernstige darmontstekingen. Bij normale muizen veroorzaakt deze stof meestal lichte en voorbijgaande schade aan het bekledend darmepitheel. Ongeveer 10% van de muizen kreeg een ernstige infectie en 5% overleed daaraan.

De verwachting dat de driebladige eiwitten een rol spelen in darmontstekingen is bevestigd. De eiwitten bevorderen waarschijnlijk de rijping van darmcellen tot goed-functionerende slijmvliescellen. Daaraan is onverwacht toegevoegd dat het trefoil peptide (sP2) wellicht als kanker-onderdrukkend eiwit werkt.