'Leven zonder code is zinloos'; de evolutiemachines van fysisch chemicus Manfred Eigen

Leven is onmogelijk zonder een biologisch systeem dat informatie kan opslaan. De Duitse Nobelprijswinnaar Manfred Eigen schreef een scenario voor het genereren van zo'n systeem.

'HET VERBAAST mij geenszins dat er primitieve organismen op Mars zijn ontdekt. Leven kan binnen relatief korte tijd ontstaan, als je maar beschikt over een biologisch systeem dat informatie kan opslaan. Dat is de belangrijkste voorwaarde. Het eerste informatiehoudende systeem ontstond naar schatting 4 miljard jaar geleden, de eerste primitieve eencelligen op aarde zijn ongeveer 3,9 miljard jaar oud. Het leven op aarde ontstond dus binnen 100 miljoen jaar. Misschien ging het op Mars nog sneller'', zegt prof.dr. Manfred Eigen, tot vorig jaar directeur van het Max Planck Institut für Biophysikalische Chemie in Göttingen. De 69-jarige, in Bochum geboren fysisch chemicus is inmiddels met emeritaat. Niet dat hij de wetenschap nu aan de wilgen heeft gehangen. Zijn agenda vertoont nog steeds opvallend weinig gaten. Tijdens het onlangs gehouden Internationaal Biofysica Congres in Amsterdam maakte de goedlachse Duitser met veel plezier een half uurtje vrij voor een gesprek. Maar meer zat er niet in. Hij moest naar een volgende lezing. Enkele dagen later had hij, tussen twee vergaderingen door, nog wel twintig minuten tijd om telefonisch enkele vragen te beantwoorden.

Eigen verdeelt zijn kostbare uren tussen het laboratorium in Göttingen - waar hij studeerde, promoveerde en zijn verdere wetenschappelijke loopbaan bleef werken - zijn bedrijf Evotec (Evolutionary technology) in Hamburg en zijn vakgenoten in het buitenland. Dat laatste betekent meestal een vliegreis naar La Jolla, Californië. Daar bevinden zich de meeste onderzoekers die zich bezighouden met het onderwerp waaraan Eigen de laatste 25 jaar onderzoek heeft gedaan: het genereren van biologische informatie.

In Amsterdam hield hij er een lezing over. Zijn boodschap was duidelijk: eerst vormt zich een systeem dat informatie kan opslaan, pas dan kan er leven ontstaan. “De belangrijkste overgang van een complex, chemisch, niet-levend systeem naar een systeem dat we als levend beschouwen, is de generatie van biologische informatie. Leven zonder code is zinloos”, aldus Eigen, die zich voor het onderwerp begon te interesseren vlak nadat hij in 1967 de Nobelprijs deelde met de twee Britse onderzoekers Ronald G.W. Norrish en George Porter. Eigen, toen pas 40 jaar oud, kreeg de prijs voor zijn onderzoek aan snelle chemische reacties. De op dat moment beschikbare instrumenten konden reacties die zich binnen 0,1 seconde voltrekken niet detecteren. Eigen ontwikkelde een apparaat waarmee dat wel kon. Hij bestudeerde daarmee onder andere de spiersamentrekking, eiwitsynthese en enzymreacties. “Uit deze experimenten kwam een indrukwekkend beeld te voorschijn”, zegt hij. “Alles in de natuur bleek perfect geoptimaliseerd. Zo perfect dat je je niet kunt voorstellen hoe het beter zou kunnen. Bij ons rees toen de vraag hoe de natuur zulke optimale mechanismen ontwikkelt. We wilden weten of voor moleculaire, informatiehoudende systemen hetzelfde gold als voor organismen: dat ze evolueren volgens het Darwiniaans principe van de best aangepaste.”

De groep van Eigen begon aan een indrukwekkende reeks experimenten waarbij ze het virus Q als modelorganisme gebruikten. De erfelijke informatie van het virus ligt opgeslagen op een RNA-keten van 4.500 nucleotiden. Q infecteert de bacterie Escherichia coli en gebruikt onderdelen van zijn cellulaire machinerie om zich te vermenigvuldigen. “Virussen zijn geen produkt van de vroege evolutie, ze hebben immers een cel nodig om te overleven. Maar ze vormen ideale onderzoeksobjecten omdat ze mechanismen bezitten die relevant zijn om je een beeld te vormen van die vroege evolutie”, zegt Eigen. De Nobelprijswinnaar ontwikkelde theorieën omtrent de vroege evolutie van biologische informatiesystemen en voerde experimenten uit om ze te testen. Ook daarvoor bouwde hij zijn eigen apparaten want, zo meent hij, om nieuwe ideeën te ontwikkelen heb je nieuwe machines nodig. Met deze zelfgebouwde Evolutionsmachinen konden Eigen en zijn medewerkers de evolutie van het virus volgen. Ze stelden Q bloot aan veranderende omstandigheden. In eerste intstantie stagneerde de vermenigvuldiging van het virus. Maar meestal bleek Q in staat zich aan te passen aan het nieuwe milieu (zie kader). Vaak gebeurde dat binnen enkele uren. De verandering was tot op het niveau van het RNA terug te vinden. “De evolutie verzint oplossingen die je zelfs in je dromen niet kunt bedenken”, zegt Eigen.

MOLECULEN

Via de experimenten kon zijn groep aantonen dat Darwins regels niet alleen van toepassing zijn op organismen, maar ook op informatiehoudende moleculen. Via het proces van natuurlijke selectie evolueren ze. “Je hebt informatie nodig om stoffen te optimaliseren. Die informatie moet reproduceerbaar zijn, maar tegelijkertijd veranderlijk, zodat aanpassing mogelijk is. Aan de andere kant mag er niet te veel veranderen, anders gaat de opgebouwde informatie verloren. Daarom bestaan er geen RNA-virussen met meer dan 10.000 nucleotiden. Dat heeft te maken met het enzym dat de erfelijke boodschap moet kopiëren. Zo'n enzym maakt ongeveer 1 fout per 10.000 letters. Nauwkeuriger kan het nou eenmaal niet werken. Als er in iedere kopie een of meer fouten sluipen, gaat de informatie snel verloren.”

Toch zagen Eigen en zijn vakgenoten zich voor een groot probleem geplaatst waarvoor de experimenten aan Q geen oplossing konden bieden. In het door hun onderzochte systeem herbergt RNA de informatie (in de meeste biologische systemen is dat het DNA), terwijl eiwitten zorgen voor het kopiëren van erfelijke gegevens. Hoe kon dit complexe systeem ontstaan? Dat RNA en eiwitten ooit bij toeval zijn gaan samenwerken werd als onwaarschijnlijk geacht. Maar dat een van beide een tijd lang zonder de ander heeft bestaan, leek even onvoorstelbaar. Dat betekende namelijk dat òf de nucleïnezuren òf de eiwitten ooit in staat waren geweest zich zonder hulp van de ander te reproduceren. In 1982 losten Thomas Cech en Sidney Altman dit probleem op. Ze ontdekten een zelfkatalyserend RNA, een molecuul dat informatie kon opslaan en bovendien zichzelf kon vermenigvuldigen. In 1989 kregen de twee Amerikanen de Nobelprijs voor hun ontdekking. Eigen: “Die ontdekking is enorm belangrijk geweest. Zelfreproduktie is een absolute voorwaarde om tot informatie te komen. Aangezien alleen nucleïnezuren in staat zijn om zichzelf te reproduceren en dus te evolueren, vormen zij de basis van biologische informatie. Suikers, aminozuren, vetten en vetachtige verbindingen bezitten die capaciteit niet.”

Ook de recente publicatie van David Lee en medewerkers in Nature (8 augustus) heeft volgens de Duitser niks aan dat idee afgedaan. In hun artikel beschrijven de Amerikanen van het Scripps Research Institute in La Jolla een zelfreplicerend eiwit. “Het is mooi en opmerkenswaardig onderzoek”, zegt Eigen, “maar het betreft een zeer gespecialiseerd systeem. Het is in die zin geen oplossing voor het probleem van de evolutie. Daarvoor heb je een algemeen systeem nodig met een inherente zelfreproductie. Alle nucleïnezuren zijn zelfreproducerend. Wat wel zou kunnen is dat het zelfreplicerende eiwit in de vroege evolutie consequenties heeft gehad en dat nucleïnezuren zich alleen konden organiseren daar waar deze structuren zich vormden.”

Hoewel het vaststaat dat nucleïnezuren zichzelf kunnen reproduceren, is nog steeds niet duidelijk hoe het eerste zelfreplicerende molecuul zich heeft kunnen vormen. “Veel wetenschappers proberen die vraag te beantwoorden, maar ze hebben nog geen definitief antwoord gevonden. Wij houden ons niet zozeer bezig met deze prebiotische chemie. We zijn er vooral op uit dingen principieel te begrijpen: wat betekent selectie op het niveau van het molecuul, hoe kunnen moleculen informatie opslaan. Maar als je me vraagt, hoe ontstaat informatie, dan moet ik zeggen: in het begin is er geen informatie. Je hebt een salade van letters. En die condenseren dan volgens bepaalde voorwaarden, zodat datgene wat eruit komt ook zin heeft. Dat zie je bijvoorbeeld in de taal. Na een 'd' volgt in het Duits meestal een 'i', een 'e' of een 'a' vanwege de veelgebruikte lidwoorden 'die', 'der' en 'das'. Ik kan de taal slechts gebruiken als ik voldoe aan de regels. De eerste regel voor het ontstaan van biologische informatie was zelfreproduktie. Beschouw het als de oersemantiek.”

REPLICATOREN

Het eerste zelfreplicerende molecuul, zo onderstreept Eigen, herbergde nog geen informatie. De nucleïnezuren codeerden nog niet voor eiwitten omdat ze nog geen verbinding hadden gelegd met de wereld der eiwitten. De eerste moleculen waren louter replicatoren. Ze vermenigvuldigden zich sneller dan ze werden afgebroken en wisten zichzelf zodoende in stand te houden. Het kopiëren verliep niet altijd even nauwkeurig en dus verschenen er mutanten. Via het proces van natuurlijke selectie hielden alleen de meest succesvolle zich in stand. “Als je zelfreproduktie hebt in een systeem waarbij je bouwstenen beperkt voorradig zijn, volgt natuurlijke selectie als een onvoorwaardelijke consequentie”, schreef Eigen ooit. Via een altijd maar doorgaand proces van natuurlijke selectie evolueert uit het minder complexe het steeds complexere.

En zo werden ogenschijnlijke barrières overwonnen, zo maakt het Scenario van Eigen voor de oorsprong van leven duidelijk. De eerste RNA-ketens konden niet langer worden dan zo'n honderd nucleïnezuren. Toch werd er een hoger niveau van complexiteit bereikt. De replicatoren gingen namelijk samenwerken met de eiwitten. Er ontstonden complexe wisselwerkingen, door Eigen hypercyclussen genaamd. In deze structuur was het mogelijk om meer informatie vast te houden. De hypercyclussen kenden echter hun nadelen. Soms ontspoorde een element van de cyclus ten voordele van zijn eigen vermenigvuldiging, maar ten nadele van het systeem dat vervolgens in elkaar stortte. Eigen: “In een volgende stap zorg je er dus voor dat de hypercyclus zich in een compartiment voltrekt. Als er een mutatie optreedt, en het systeem crasht, dan sterft alleen dat ene compartiment uit en blijven de andere bewaard. Op die manier kun je het reactienetwerk beschermen voor parasieten. De vorming van zo'n inkapseling heeft waarschijnlijk de eerste oercel opgeleverd.”

In een nog later stadium maakte RNA plaats voor DNA. Eigen vergelijkt het RNA met een secretaresse. “Ze werkt goed, maar niet foutloos. Iedere drie pagina's sluipt er een fout in. Als je een ingewikkeld manuscript schrijft en je wilt vervolgens alle fouten corrigeren, moet je eigenlijk een vergelijk hebben. Je informatiesysteem heeft dus een tweede keten nodig. Dan heb je DNA.”

MEERCELLIGEN

Tenslotte volgde de grootste stap, van een eencellige naar een meercellige. Die voorbereiding voor die sprong nam veel tijd in beslag. Meercelligen zijn niet ouder dan 500 miljoen jaar. De eerste eencelligen verschenen zo'n vier miljard jaar geleden op het toneel. De evolutie heeft dus ruim 3 miljard jaar op het niveau van de eencellige verkeerd. “Al die tijd was de aarde woest en leeg”, zegt Eigen. “Geen bomen, geen begroeiing. Alleen eencelligen. Dat lijkt op een stilstand, maar in de cellen gebeurde ontzettend veel. Ze ontwikkelden fotosynthese, ze pasten zich aan een atmosfeer met zuurstof aan, ze ontwikkelden de mogelijkheid om genetische informatie te recombineren.”

Er ontstonden steeds complexere, levende systemen. De aanwezige informatie reguleerde en controleerde het functioneren van dergelijke systemen. Uit dit gezichtspunt is het niet vreemd dat de Britse geneticus Richard Dawkins de term 'zelfzuchtige genen' verzon. Genen die de touwtjes in handen hebben en alleen zijn gericht op een zo succesvolle vermenigvuldiging van zichzelf. Eigen verwerpt de uitdrukking. “Zelfzuchtig, het klinkt alsof de genen iets in de zin hebben. Mijn Amerikaanse collega Sol Spiegelman grapte ooit dat de mens slechts een truc van de genen is om op Mars terecht te komen. Ook hierin klinkt die doelgerichtheid door. Maar waarop moeten de genen zich richten? Ze kunnen niet denken. Het enige wat ze doen is zichzelf reproduceren. Degene die dat het beste doet komt als winnaar uit de strijd. De term zelfzuchtig geeft de genen een betekenis die in de menselijke samenleving enigszins negatief wordt beoordeeld.”

Eigen erkent dat genen belangrijk zijn, maar zeker niet allesbepalend. “Daarvoor zijn zowel de informatiehoudende systemen als hun interactie met de omgeving veel te gecompliceerd. Men kan via de genen dus zeker geen ethiek of moraal kweken, zoals de eerste helft van deze eeuw is geprobeerd in Amerika, Engeland en Duitsland. Dat was huiveringwekkend. We willen zoiets nooit meer meemaken.”

Virussen gedragen zich als wolk

'De theorie van Manfred Eigen is volkomen geabsorbeerd in de virologie' zegt dr. Charles Boucher, viroloog aan het Academisch Ziekenhuis Utrecht. Met die uitspraak doelt hij op het concept van de quasispecies, de pseudosoort. Volgens die theorie representeert een virus zich niet als één bepaald type, maar als een verzameling varianten die meer of minder van elkaar afwijken. Het 'kloppende hart' van de pseudosoort is het zogenoemde wild-type. Dat is het virus dat zich het beste voortplant.

Tijdens het kopiëren van de erfelijke gegevens worden af en toe fouten gemaakt. Naast een hele serie exacte kopieën ontstaat er daardoor een wolk van mutanten. Juist deze mutanten blijken van vitaal belang voor het behoud van de pseudosoort en dus van de opgebouwde informatie. Als de omstandigheden namelijk veranderen, bijvoorbeeld doordat de pH (zuurgraag) toeneemt of de temperatuur daalt, is de kans groot dat het origineel zich niet meer goed reproduceert. Een van de mutanten blijkt zich dan ineens als beste te reproduceren. Die wordt het kloppende hart van de pseudosoort en omringt zich vervolgens met een wolk van mutanten. In alle onderzochte RNA-virussen (ze maken 80 procent uit van alle virussen) is het quasispecies-concept bevestigd gevonden. Juist vanwege hun variatie is het bestrijden van deze micro-organismen uitermate lastig. Een antiviraal middel richt zich tegen een of enkele varianten, maar roeit zelden de hele pseudosoort uit. Sommige varianten overleven en houden zo de soort in stand. Boucher: 'Dat hebben we met schade en schande geleerd bij HIV. Het aidsveroorzakende virus is snel resistent geworden tegen de eerste generatie anti-HIV-middelen.' Er zijn inmiddels nieuwe geneesmiddelen. Met de combinatie van de oude en nieuwe medicijnen hoopt Boucher de pseudosoort beter te kunnen bestrijden. 'Je vernietigt meer varianten. Je maakt de flessenhals nauwer, maar er zullen nog steeds varianten overblijven.

Misschien bestaat er een kans dat je door gerichte behandeling het vermogen aantast om een quasispecies te vormen. Dat weten we nog niet. Het hangt mede af van de varianten die overblijven. Misschien selecteer je via je medicijnen juist die varianten die agressiever zijn. Ook dat weten we niet. Belangrijk is in ieder geval dat we sinds kort beseffen dat je niet ziek wordt door HIV, maar door de enorme variatie van HIV.'

    • Marcel aan de Brugh