CHAPERONS BEPALEN ACTIVITEIT EIWITTEN; Netjes vouwen is belangrijk

EEN HOND die het warm heeft springt in het water, een mens trekt zijn jas uit. Ook cellen reageren op hitte. Wanneer de temperatuur van organismen gevaarlijk hoog wordt - zo'n vijf graden te hoog - zetten cellen hun reguliere eiwitproduktie van honderden tot duizenden verschillende eiwitten op een laag pitje, om binnen een paar minuten grote hoeveelheden aan te kunnen maken van één bepaalde klasse eiwitten: heat shock proteins (hsp's) genaamd.

Deze hsp's heten ook wel stress-eiwitten, omdat cellen ze niet alleen aanmaken bij hoge temperatuur, maar ook bij stress-factoren. Stress-eiwitten worden in groten getale gevonden in bijvoorbeeld bacteriën die worden blootgesteld aan zware metalen, in organen van kankerpatiënten die chemotherapie ondergaan, en in weefsels van grieperige kinderen.

De laatste jaren staan de stress-eiwitten flink in de belangstelling. Inmiddels is duidelijk dat ze ook onder normale omstandigheden uiterst belangrijk zijn. En dat lost op een centraal probleem in de biologie op: hoe beschermen cellen beschadigde, slecht gevouwen of nog ongevouwen eiwitten tegen samenklontering? Want dat gebeurt er met de lange eiwitketens die (nog) niet precies zijn gevouwen tot de bol-, slinger- of donutvorm waartoe ze zijn bestemd. De 'verkeerde' waterafstotende aminozuren steken naar buiten en gaan allerlei ongewenste bindingen met elkaar aan. De eiwitklonters die zo ontstaan verstoren levensprocessen - en ook bio-industriële processen.

GEKLONEERD

“In de evolutie moet zich dus tegelijk met de eiwitten een cellulaire vouwmachinerie hebben ontwikkeld”, concludeert de Amerikaanse biochemicus F.U. Hartl in Nature van 13 juni. Hartl gebruikt in plaats van de term stress-eiwitten de nieuwere benaming molecular chaperones. Volgens de Van Dale is een chaperon een 'beschermende geleider van een jongedame'. Moleculaire chaperons doen daar inderdaad aan denken: ze beschermen en begeleiden eiwitketens voor en tijdens de vouwing tot biologisch actief molecuul. Dat de cel bij hitte zoveel extra chaperons maakt is nu begrijpelijk. Hitte verbeekt namelijk eiwitvouwingen verbreekt en maakt bescherming tot een eerste prioriteit. Chaperons moeten volgens Hartl niet zozeer worden gezien als actieve eiwitvouwers. Eerder zorgen ze voor de goede vouwomstandigheden. In een reageerbuis waar de concentratie eiwit niet te hoog is, vouwen ketens zich namelijk ook spontaan. Maar in de drukke cel, die ook nog eens vol zit met kwetsbare, halfklare eiwitten, behoeven de ongevouwen eiwitten chaperons die ze afschermen van de omgeving.

Sinds 1986 zijn er tientallen 'beschermende geleiders' gekloneerd. Ze zijn ingedeeld in vijf families. Elk celorgaan kent zijn eigen typen. Aanvankelijk begreep men niet waarom er zoveel verschillende families zijn. Inmiddels leert het best onderzochte systeem, de chaperon-machinerie bij de bacterie Escherichia coli, dat de families nauw samenwerken waarbij ieder chaperon in een celorgaan een eigen deeltaak heeft. Daarnaast doorlopen eiwitten meestal meerdere celorganen op weg naar hun eindbestemming. Omdat ze in hun gevouwen vorm niet door de dunne membraangangen passen moeten ze zich strekken. Ook daarbij worden ze begeleidt. In het aangrenzende celorgaan wachten andere chaperons om de beschermende taak over te nemen.

Bij E. coli is de samenwerking tussen een aantal chaperons opgehelderd. Een ongevouwen eiwit wordt gegrepen door chaperon DnaK, verwant met Hsp's 70 in de mens. Deze bewaart het kwetsbare eiwit in zijn holte, en krijgt daarbij hulp van een klein eiwitje, DnaJ. Het is waarschijnlijk dat DnaK al op de eiwitketens toeschiet terwijl ze nog op de ribosoombolletjes in aanmaak zijn - want er zijn associaties tussen ribosomen en DnaK gevonden in kapot gemaakte cellen. Wanneer het eiwit vervolgens gevouwen moet worden, brengt DnaK het naar 'chaperonine' GroEl dat bestaat uit twee ringen van zeven flexibele eiwitstukken. Deze elementen vormen een holle cylinder die kan worden afgesloten door een kleiner eiwitje, GroEs. Samen begeleiden ze de vouwing van de eiwitketen tot het zijn goede vorm heeft. Bij elk vouwstapje bewegen de chaperons en gebruiken ze wat energie.

VRAGEN

De samenwerking tussen deze eiwitgeleiders helderen het troebele beeld omtrent de chaperones weliswaar wat op, maar er resteren legio vragen, constateert Hartl. Hoe groot is het percentage eiwitten dat chaperons nodig heeft, en wanneer vereist een eiwit begeleiding van een chaperon? Het blijkt bijvoorbeeld dat bepaalde eiwitten die in schimmel A wel chaperons nodig hebben, in een verwante schimmel B prima functioneren zonder deze begeleiders. De concentratie chaperons in niet-gestresste cellen is in ieder geval te laag om alle ongevouwen eiwitketens te beschermen.

Zelfs de definitie van chaperons staat allerminst vast. Hun taak blijkt zich namelijk niet te beperken tot bescherming en begeleiding. Ze zijn onlangs ook aangetroffen aan actieve receptoreiwitten voor steroidhormonen. Mèt de chaperons kunnen deze receptoren een hormoon beter binden dan zonder. Tenslotte, om het nog ingewikkelder te maken: Nijmeegse onderzoekers hebben twee jaar geleden een eiwitje gevonden in neuro-endocriene cellen, zenuwcellen die hormonen produceren. Het eiwitje bindt aan een enzym dat pas aan het werk gaat als het eiwit loslaat. De Nijmegenaren noemen het eiwitje een chaperon, hoewel het niet verwant is met bekende chaperons. Er zijn ook geen directe bewijzen dat het nodig is voor ongestoorde vouwing.

Chaperons lijken dus vooral een regulerende functie te hebben. Ze bepalen immers mede wanneer een eiwit biologisch actief kan worden. Dat is namelijk wanneer zo'n eiwit goed is gevouwen, naar de goede plaats is geleid en daar aangekomen door het chaperon wordt losgelaten.