Egelgen ruimt baby-kraakbeen op

Het merendeel van de ruim 200 botten in ons lichaam bestaat bij de geboorte grotendeels uit kraakbeen. Op den duur verkalkt dat en ontstaat harder botweefsel. Hoe dat op moleculair en genetisch niveau verloopt is nu door onderzoekers uit Amerika, Canada, Duitsland en Nederland bij kippen en muizen ontrafeld (Science, 2 aug).

Kraakbeencellen liggen in eerste instantie verspreid in een embryo, maar groeperen zich in de loop van de embryonale ontwikkeling op plaatsen waar bot ontstaat. Zodra dat gebeurd is, verschijnt er een, nog onbekende, chemische signaalstof die ervoor zorgt dat de kraakbeencellen op den duur vrijwel allemaal sterven. Dat is een geleidelijk proces, gestuurd door een ingewikkeld terugkoppelingsproces. Zodra een kraakbeenproducerende cel een signaal ontvangt dat hij moet sterven, produceert de cel een andere chemische factor die kraakbeencellen in de buurt verhindert dezelfde weg te gaan. Hierdoor voltrekt de verwijdering van kraakbeencellen zich zeer geleidelijk. Een stervende kraakbeencel is nog een tijdje actief, maar stopt tenslotte ook met de productie van de onderdrukkende factor. Daarna kunnen de omliggende kraakbeencellen worden opgeruimd.

Botontwikkeling wordt dus beheerst via een plaatselijke negatieve feedback. Negatieve feedback is een algemeen biologisch principe dat bijvoorbeeld ook de lichaamstemperatuur, de spieractiviteit en de hormoonuitscheiding reguleert. Volgens dr. Marcel Karperien, werkzaam bij de vakgroep Endocrinologie van de Rijksuniversiteit Leiden en een van de auteurs van het Science-artikel, is die negatieve terugkoppeling essentieel. “Gaat het te snel dan worden botten niet lang genoeg, maar als het te langzaam gaat worden de beenderen niet stevig genoeg. De negatieve feedback is een goede manier om zoiets in goede banen te leiden.” Uiteindelijk worden alle kraakbeencellen vervangen. Bij de mens verdwijnt tijdens de puberteit vrijwel alle kraakbeen uit de botten. Alleen op de uiteinden van de botten blijft een schijfje kraakbeen bestaan met een functie in het gewricht.

De onderzoekers noemden de factor die de kraakbeencellen uitscheiden Indian hedgehog. Deze exotische naam is afgeleid van het Engels voor egel: hedgehog. Het hedgehog-gen werd in 1980 gevonden in een gemuteerde fruitvlieg die opviel door een afwijkende beharing. Het insect was niet begroeid met fijne, korte haren zoals normaal, maar met lange, stekelige haren. Met enige fantasie leek het op een egel. De afwijking bleek te berusten op een fout in een gen dat de naam hedgehog kreeg. Daarna bleek dat het gen niet alleen de haargroei regelt, het speelt ook een belangrijke rol bij een embryonaal proces: de onderverdeling van de zich ontwikkelende fruitvlieg in kop, borst en romp. De ontdekkers van hedgehog, Christiane Nüsslein-Volhard en Eric Weischaus, kregen vorig jaar samen met de Amerikaan Edward Lewis de Nobelprijs voor hun onderzoek naar de genetische controle van de embryonale ontwikkeling.

Hedgehog is bij gewervelde dieren ook betrokken bij de ontwikkeling van het zenuwstelsel, de ledematen en de spermatocyten. Daarnaast legt het de asymmetrie van een lichaam vast waardoor bijvoorbeeld het hart en de milt aan de linkerkant van de lichaamsas worden aangelegd en de galblaas aan de rechterkant. De laatste jaren is duidelijk geworden dat er bij gewervelde dieren niet één, maar tenminste drie hedgehog-genen voorkomen: Desert hedgehog, Indian hedgehog en Sonic hedgehog. De eerste twee zijn vernoemd naar egelsoorten. Sonic hedgehog was eigenlijk de naam van een Europese egelsoort toebedacht. Maar die naam was zo lang en ingewikkeld dat men naar een alternatief ging zoeken. Dat werd Sonic, naar een computerspelletje waarin een egel figureert.

De belangstelling voor de hedgehog-genen en hun eiwitten is groot. Kennis over hun activiteiten draagt in belangrijke mate bij aan de centrale vraagstelling van de ontwikkelingsbiologie: hoe weet een klomp cellen waaruit een dier groeit waar de voorkant, achterkant, bovenkant en onderkant moeten komen. Hoe weet een organisme waar en wanneer longen, hart, en hersenen moeten worden aangelegd. En hoe weet een cel dat hij een afweercel, een huidcel of een kraakbeencel moet worden.

Een verklaring daarvoor geeft de morfogeenhypothese. Morfogenen, zoals hedgehog, zijn chemische stoffen die op een bepaalde plek in het zich ontwikkelende embryo worden aangemaakt en zich vanuit die bron over het lichaam, of een deel daarvan, verspreiden. Bij de bron is de concentratie van het morfogeen het hoogst. Naarmate de chemische stof verder van de bron verwijderd raakt, daalt de concentratie. Onder invloed van deze gradiënt worden sommige genen wel afgelezen, andere niet. Er kunnen meerdere morfogenen tegelijkertijd actief zijn en één morfogeen kan op meerdere tijdstippen in de ontwikkeling worden aangemaakt. Dat maakt een uiterst fijne afstemming van de genetische activiteit mogelijk.

De Nobelprijswinnaars Nüsslein-Volhard en Weischaus ontdekten in 1980 enkele morfogenen bij fruitvliegen. Eén verdeelde het eivormige fruitvliegembryo in een voor- en achterkant, een ander bleek bepalend voor het vastleggen van boven- en onderkant.

Van Indian hedgehog was nog geen biologische functie bekend. Uit de Science-artikelen blijkt nu dat het een rol speelt in het terugkoppelmechanisme. Dat is ingewikkelder dan eerder gedacht. Een stervende kraakbeencel scheidt Indian hedgehog uit. Dat komt bij de omliggende cellen terecht die daarop reageren met de aanmaak van PTHrP. PTHrP (parathyroid hormone related protein) is nauw verwant aan PTH, het belangrijkste eiwit voor de regulering van het calciummetabolisme. De verdwijnende kraakbeencel merkt PTHrP op, beschouwt het als een bevestiging van zijn eigen uitgezonden signaal en blijft Indian hedgehod produceren.

De betrokkenheid van een tweede factor is volgens Karperien bijzonder. Daardoor is er voor het eerst een link gelegd tussen een gen dat het grove bouwplan van een organisme medebepaalt, en een gen dat op een lager niveau actief is. Voorheen kenden de ontwikkelingsbiologen alleen de grote regulatoren, zoals hedgehog, en het uiteindelijke effect dat ze bewerkstelligden. Wat daartussen in gebeurde was een black box.

    • Marcel aan de Brugh