Dr. Paul Janssens research leidde tot een geneesmiddelen-multinational

De bijna 70-jarige Paul Janssen is gelauwerd met achttien ere-doctoraten. Zijn onderneming, Janssen Pharmaceutica, met hoofdzetel in het Belgische Turnhout, wordt binnenkort door president Clinton onderscheiden met de National Medal of Technology 1996. De vestiging van Janssen Pharmaceutica in China - Xian-Janssen - is dit jaar uitgeroepen tot de beste van de ruim 100.000 Chinees-buitenlandse joint ventures.

Dr. Paul, zoals zijn medewerkers hem kennen, begon in 1953 met onderzoek naar nieuwe geneesmiddelen. Zijn bedrijf fuseerde in 1961 met het Amerikaanse Johnson & Johnson, 's werelds grootste onderneming in de gezondheidszorg met een omzet van bijna negentien miljard dollar per jaar. “Als ik iets van economie had geweten, was ik er nooit aan begonnen.”

Mijn vader was huisarts in Turnhout, maar hij had geen enkel vertrouwen in de medicijnen die hem toen ter beschikking stonden. Hij gaf de patiënt liever een placebo. En hij had geen ongelijk. Natuurlijk, je had insuline, hartglycosiden, aspirine en morfine, maar van de meeste andere medicijnen kon je gerust zeggen dat ze meer kwaad dan goed deden'', zegt dr. Paul Janssen.

Hij spreekt bedachtzaam, gestoken in zijn onafscheidelijke witte jas en met een thermosfles met thee voor zich op tafel. De open haard achter hem duidt er op dat de villa, waar hij zich met een handvol onderzoekers heeft teruggetrokken, ooit in gebruik was als riant woonhuis. Een stuk verderop aan de 'steenweg' staat het immense fabriekscomplex dat zijn naam draagt, Janssen Pharmaceutica.

“Die medicijnen van destijds waren voor een goed deel tonica en orgaanextracten, waarvan je nu zou zeggen dat je ze nooit aan een patiënt zou moeten geven”, gaat hij verder. “De meeste patiënten hadden gewoon 'psychotherapie' nodig. Wat de farmacie betreft kun je zeggen dat ze in het stenen tijdperk leefden.”

Zijn vader, de in 1895 geboren Constant Janssen, die door zijn patiënten op handen werd gedragen, zette in 1938 een punt achter zijn huisartsenpraktijk, omdat hij definitief had gekozen voor zijn inmiddels bloeiende handel in medicijnen. Niet het vak van geneesheer, maar dat van ondernemer bleek zijn roeping te zijn. Na zijn studie had hij tijdens een stage in Wenen de Hongaar Ladislas Richter leren kennen, wiens vader een farmaceutische fabriek in Boedapest had. Constant Janssen vroeg Richter of hij zijn geneesmiddelen in Nederland, België en de Kongo op de markt mocht brengen. In oktober 1934 werd de NV Produkten Richter in Turnhout opgericht. Janssens vrouw Margriet Fleerackers speelde een essentiële rol in de onderneming van 'mijnheer Doktoor'. Ze organiseerde de gehele produktie en had de supervisie over de kwaliteitscontrole van de grondstoffen tot en met de verzending van de produkten. Het bedrijf was gevestigd in een paar oude fabrieksgebouwen van Produits Photo-Chimiques Belges. Na de oorlog werden er nog een paar panden en de feestzaal The Magic aan toegevoegd. Behalve Richter-produkten was Janssen ook eigen combinatiepreparaten gaan maken, zoals Eugastrine, Fer-Ca-Vit AD, Multavit, Sulfavit en zwarte zalf. Eind jaren veertig werkten er op de vier etages van het bedrijf ruim zeventig mensen. “Thuis werd er natuurlijk veel over geneesmiddelen gesproken”, zegt Janssen. “En ik liet duidelijk weten dat ik die Richterprodukten slecht vond.”

Paul, de oudste van de vier kinderen, haalde op zijn zeventiende zijn 'humaniora' op het plaatselijke St. Jozefcollege. Hij studeerde scheikunde in Namen en in Leuven waar hij ook geneeskunde bij nam. “Tijdens mijn studie leerde je van je hoogleraren op te kijken naar echte farmaceutische bedrijven als Roche en Organon. Daarbij vergeleken waren die produkten van ons natuurlijk niks. Maar mijn vader vond die kritiek een beetje makkelijk. 'Kritiek is steriel, kom maar met iets beters', was zijn reactie. Hij had ook niet de geringste interesse in onderzoek. Dat was ook wel begrijpelijk als je daar op terugkijkt. Negentig procent van wat artsen in die tijd leerden, was gewoon onwaar. Als je nu in de farmacologie-boeken van destijds bladert, zie je dat ze bestaan uit beweringen die nergens op gebaseerd zijn, werkelijk nergens. Neem van dit zus en van dat zoveel, dan moet het lukken. Maar waarom dat zou lukken wordt op geen enkele plaats duidelijk.”

Paul mocht in 1948 voor een half jaar naar de Verenigde Staten, om daar colleges in de farmacologie te volgen en een aantal toonaangevende bedrijven als Searle, Upjohn en Lederle te bezoeken. Hij was op tijd terug in Gent om zijn bul te halen 'met grote onderscheiding'. Hij promoveerde in 1951 bij Nobelprijswinnaar professor dr. Corneel Heymans.

Een hoogleraarschap, dat toen al - op zijn 25ste - tot de mogelijkheden behoorde, ambieerde hij niet. “Profs waren toen al bedelaars, ze hadden geen fondsen om onderzoek te doen. Dat was nu precies wat ik wel wilde. Maar los daarvan heb ik het altijd een twijfelachtige onderneming gevonden om met geld van de belastingbetaler wetenschappelijk onderzoek te doen. Het kan natuurlijk ook heel goedkoop. Je kunt wetenschap in de bibliotheek bedrijven, daar heb je geen lab voor nodig. Ik zie daar echt niet op neer.”

Janssens ideaal was echter een eigen research-laboratorium. Zijn vader bleef sceptisch. “Zo was hij nu eenmaal. Zelfs over een doorbraak als die van de penicilline in de jaren veertig was bij hem niet het geringste enthousiasme te bespeuren. Maar hij gaf me wel geld om te beginnen. 'Hier hebt ge zoveel', zei hij. 'Zie eens hoe gemakkelijk het is van geld uit te geven en hoe moeilijk het is dat te verdienen'. Ik kon inderdaad goed 'kritikeren', maar ik had nog nooit iets gepresteerd en hij had in zoverre gelijk, dat ik nooit zou zijn begonnen, mocht ik toen iets van economie en van belastingen hebben geweten. Van al die dingen heb ik trouwens nooit veel weet gehad.”

Het 'labo', waar Paul in 1953 zijn eerste proeven deed was het kwaliteitslaboratorium waar zijn moeder de scepter zwaaide. “Als je nu die computers hier ziet, is het moeilijk om je te realiseren dat we toen niet eens een rekenmachine hadden. Die kwam pas in 1955.”

Eén van de eerste medewerkers die Paul Janssen in dienst nam was een 'hippie', ene Tony Jageneau. “Zijn oom, een jezuïet, had me gezegd dat die jongen verloren liep en of ik iets voor hem had. Hij had echt gouden vingers. Hij kon een muis opereren of intraveneus injecteren. Allemaal dingen die ik absoluut niet kon, maar wel van groot belang waren in de research.” Die eerste medewerkers van Paul Janssen doen denken aan een bont kermisgezelschap. Zo waren er nogal wat Oosteuropese 'uitwijkelingen' in dienst, de Joegoslavische apotheker Dusan Zivkovic en de uit Pools-Russische streken afkomstige Stefan Sanczuk. Een academische opleiding was geen vereiste, wel gezond verstand, ijver en een sterk ontwikkeld gevoel voor nieuwigheden.

“Het klinkt in de huidige tijden wat naïef, maar mijn eerste doel was zo snel mogelijk - liefst binnen een paar dagen - een goede verbinding te maken, die te octrooieren, dat te verkopen en de royalty's op te strijken, zodat de onderneming kon worden voortgezet.”

De moderne benadering van Janssens farmacologisch onderzoek hield in dat er inzicht moest ontstaan in de wijze waarop een chemische stof inwerkt op een organisme. Op die manier kon de chemische structuur van een verbinding rationeel worden gemanipuleerd, zodat de biologische effecten ervan redelijk konden worden voorspeld, beheerst en verbeterd.

Het eerste 'handvat' voor die expeditie vormde een artikel van de Oostduitse chemicus Jozef Klosa in het blad Archiv der Pharmazie van februari '53. Volgens Klosa was een bepaalde groep organische verbindingen in staat spierkrampen te verminderen. Met dat gegeven ging Paul Janssen aan de gang. Veel kon hij niet uitrichten. Muizen voor proefdieronderzoek waren duur (“we hadden er een paar en die moesten zeker tien tot twintig proeven mee”) en hij maakte voornamelijk gebruik van eenvoudige tests op stukjes verse darm van konijnen, die hij 's ochtends rond zessen bij slagerij Melis in Turnhout ophaalde. Bij al deze research was hij niet zozeer gedreven door wetenschappelijke interesse als wel door de noodzaak snel iets te hebben dat geld opbracht.

Uit zijn Gentse periode kende hij de Nederlandse arts David K. de Jongh, die bij de Amsterdamse Chinine Fabriek (ACF) werkte en graag grote en complexe experimenten deed. Janssen kon bij hem uitgebreide farmacologische onderzoeken doen. Want De Jonghs collega's interesseerden zich voornamelijk voor planten, hetgeen niet verwonderlijk is in een fabriek die een anti-malariamiddel uit boomschors won. De stoffen die de latere hoogleraar aan de Universiteit van Amsterdam ontwikkelde kregen een A-nummer van ACF. Die van Janssen een R-nummer van Richter. Toen de naam Richter gaandeweg in de vergetelheid ging raken kwam die R voor 'research' te staan. De mijlpaal van Janssens 100.000-ste R-nummer is al een paar jaar geleden gepasseerd.

“Wat De Jongh ook kon, was publiceren. Ik deed heel simpele dingen, maar hij maakte er werkelijk iets grotesks van. Mijn syntheses moesten 'nieuw' zijn, want dan kon het worden geoctrooieerd, het moest ook simpel zijn want anders duurde het allemaal te lang en ook niet te groot, want dat was te duur. Ik werkte van 's ochtends vroeg tot zeer laat. Ik moest het alleen doen en dús met de moed der wanhoop. Het moest lukken. En onder die omstandigheid lukt er ook inderdaad veel.”

De eerste interessante stof op grond van Klosa's bevindingen was al snel gevonden. Ambucetamide werd in 1953 gesynthetiseerd, kreeg rugnummer R 5, werd in 1955 als effectief middel tegen menstruatiepijn op de markt gebracht en is nog altijd verkrijgbaar.

Het eerste grote succes was isopropamidejodide (R 79), dat in 1954 werd gesynthetiseerd en zeer werkzaam bleek bij de bestrijding van maagzweren. De Jongh en Janssen publiceerden de vondst gezamenlijk. Het toenmalige Amerikaanse farmaceutische bedrijf SmithKline & French meldde zich - precies zoals dr. Paul het zich had voorgesteld - en ging het middel in licentie produceren. Janssen: “Zonder R 79 hadden wij hier vandaag niet zitten praten.”

De ontwikkeling van Palfium in 1955 was een doorbraak - volgens Paul Janssen gebruikte vijfvoudige winnaar van de Tour de France Jacques Anquetil een tien milligrams dosis om kramp in zijn spieren tegen te gaan - maar die van Reasec, een middel tegen diarree, vormde een echte klapper. “Daarvan werden we rijk”, zegt Janssen. “Het viel alleszins niet mee om de Amerikaanse farmacie-giganten te overtuigen van de waarde van die stof. Jack Searle bijvoorbeeld zag er niet zo veel in.” Dat veranderde overigens snel toen een familielid van Searle last kreeg van hevige diarree en spoedig herstelde na het innemen van Reasec, dat vervolgens meteen in licentie werd genomen door de multinational.

“Dat middel heeft ook hele reizen gemaakt”, zegt Janssen. “Het is meegeweest naar de maan in 1969. Je kunt je voorstellen dat defecatie een groot probleem vormt voor astronauten in een gewichtsloze omgeving. NASA zocht dus naar een sterk constiperend middel, dat een aantal dagen werkzaam moest zijn, maar om begrijpelijke redenen absoluut geen effecten mocht hebben op het centraal zenuwstelsel. Reasec was de enige kandidaat. Ik heb Neil Armstrong later eens ontmoet en die zei dat ze het hard nodig hadden gehad.”

De expansie van de researchlaboratoria ging gestaag voort. Dr. Paul groeide er uit en zag met zijn vader om naar een locatie voor nieuwbouw. Zijn oog viel op een stuk bos op de grens van Beerse en Vosselaar. Het toeval wilde dat de plaatselijke gemeentesecretaris van plan was er een 'industriezone' van te maken, een heel nieuw fenomeen in 1957. De gemeente zag veel in Janssens plannen en zegde toe het gebied te zullen ontsluiten op voorwaarde dat Janssen binnen vijf jaar honderd mensen in dienst zou nemen. Eind '61 waren dat er al 377. Het complex oogt vandaag de dag als een gemeente van enig formaat, die alleen vanuit de lucht in zijn geheel te fotograferen valt. In het logo herinnert het springend hert uit het wapenschild van Turnhout nog aan de bakermat van het bedrijf.

Aan het eind van de jaren vijftig gaf vader Constant te kennen zich met zijn vrouw uit het bedrijf te willen terugtrekken. De fakkel werd definitief overgegeven aan Paul. “Mijn vader was een echte ondernemer. Als iets te groot werd had hij zin zich terug te trekken en te 'herbeginnen'. Winst maken was voor hem niet zozeer een prikkel, hij was pas in z'n element als ie iets nieuws kon opzetten.”

Het researchbedrijf van dr. Paul groeide verder en dr. Constant begon op zijn 65ste de NV Bercot Cosmetica, dat zich toelegde op huidverzorgings- en zelfzorgpreparaten. Hij had zich altijd erg geïnteresseerd voor dergelijke produkten. De firma werd ondergebracht in een elektronica-zaak aan de Antwerpseweg en Constant zou tot zijn dood in april 1970 voorzitter van de Raad van bestuur blijven.

Dr. Paul omringde zich met mensen die de onderneming in het goede spoor hielden, zodat hij zich op de research kon blijven toeleggen. Frans van den Bergh, een selfmade man die in Turnhout zijn eigen sigarenfabriek had opgericht, kwam via familierelaties in beeld. Paul trok hem aan om de onderneming met vijf vertakkingen, waarvan twee in het buitenland, verder te helpen ontwikkelen. Van den Bergh, een echte diplomaat, was vooral van betekenis bij de onderhandelingen met de Amerikaanse gigant Johnson & Johnson, die belangstelling had voor Janssen. Op 17 juli 1961 verkocht de familie het bedrijf aan Johnson & Johnson, dat eigenlijk meer belangstelling had voor dr. Paul Janssen dan voor diens bedrijf. “Het was geen verkoop maar een fusie”, zegt Paul. Johnson & Johnson nam de bedrijven in Turnhout, Beerse, het kantoor in Tilburg, Janssens eerste buitenlandse vestiging in Düsseldorf en de exportfirma Bepharex van Pauls zuster over in ruil voor een fors pakket aandelen in het Amerikaanse moederbedrijf.

“Of ik daar toen goed aan heb gedaan? Ik weet het niet. Zakelijk gezien was er absoluut geen noodzaak. Sterker, ik had toen kunnen zeggen: ik sluit de boel en ik ga er stil van leven. Maar het was natuurlijk wel een moeilijke situatie. We hadden toen al zo'n 300 mensen in de research. Gegeven de familie-constructie kwamen die op mij toe en vroegen: wat gaat er gebeuren als u iets overkomt? Ik zag de merger als een soort levensverzekering voor mij en de medewerkers. Nu zie je dat Johnson & Johnson koploper is met een beurswaarde van naar schatting ruim honderd miljard dollar. De inbreng van geneesmiddelen daarbij is ruim meer dan de helft van de netto winst. Je kunt zonder problemen zeggen dat de farmaceutische sector binnen Johnson & Johnson meer dan vijftig miljard dollar waard is. En als je de afgelopen decennia overziet, kun je je afvragen hoe Johnson & Johnson er vandaag de dag zonder Janssen zou hebben uitgezien.”

Begin jaren zestig was het aantal nieuwe en succesvolle stoffen dat uit de pijpleiding van Janssens research kwam, nauwelijks meer bij te houden. Een middel als fentanyl maakte het voor het eerst mogelijk om langdurige operaties uit te voeren. Het in 1960 ontdekte fentanyl en zijn opvolgers is van revolutionaire betekenis geweest in de operatiekamer. Zonder die stof en zijn analoog sufentanil zou vandaag de dag open-hartchirurgie bijvoorbeeld niet mogelijk zijn.

Een specifiek onderzoeksterrein was er niet. Middelen tegen wormen en schimmels, allerlei psychiatrische aandoeningen, hart- en vaatziekten, allergieën, maag- en darmstoornissen, ze leken gewoon van de lopende band te komen. Waren er in 1961 nog 377 mensen in dienst, in 1970 waren het er al 807, in 1980 omvatte de loonlijst 1.734 mensen en in 1991 had Janssen alleen in België al meer dan 3.300 mensen in dienst. In 1992 telde het bedrijf 34 buitenlandse vestigingen, waar ruim 11.000 mensen werkten. Janssen was in 1985 één van de eerste Westerse bedrijven die zich in China onder de naam Xian-Janssen mocht vestigen.

Dr. Paul heeft zich altijd voornamelijk met de research and development bezig gehouden. “Meer bepaald het onderzoek eerder dan de ontwikkeling”, zegt hij. “Als je bij het onderzoek jezelf hebt overtuigd, vind ik dat genoeg. Laat anderen daarna de rest van de wereld maar overtuigen. Dat ligt mij niet zo.”

Of bij zijn ontdekkingen 'serendipity' - een symbiose van toeval en intelligentie - ooit een rol heeft gespeeld? “Zonder serendipity is vernieuwing eigenlijk helemaal niet mogelijk. Een uitvinding is een vondst die eigenlijk onvoorspelbaarheid impliceert. Deductie van gekende feiten leidt tot een logische conclusie en de rechter beoordeelt dat niet als een uitvinding, omdat iedereen dat had kunnen bedenken. Er moet dus een geluksfactor bijkomen en ik ben ervan overtuigd dat je daar gevoel of oog voor moet hebben. Dat geldt op ons gebied, het geldt ook voor schakers of een elftal als dat van Ajax. Geluk laat zich afdwingen. Dat 'afdwingen' kun je doen door het scheppen van een bepaalde atmosfeer. Een goeie research-director schept een zekere anarchie waarin creativiteit kan gedijen. Dan doen mensen geen dingen omdat de baas het zegt, maar omdat ze denken dat daar een oplossing ligt.”

Daarnaast is Janssen een begaafd waarnemer, zoals de geschiedenis van het antipsychoticum haldol laat zien. Het begon met een verkeerde hypothese van de Britse farmacoloog Beckett over amfetamine. Janssen zag daarna in België een wielerkoers en het viel hem op, dat sommige coureurs een grimas hadden die hem deed denken aan paranoïde schizofrenie. Die grimas bleek te worden veroorzaakt door het gebruik van amfetaminen. Als dat zo is, redeneerde Janssen, is paranoïde schizofrenie mogelijk te bestrijden met een amfetamine-antagonist. Speels tekent hij de structuurformules één na één, die in 1958 zouden leiden tot de ontdekking van haldol, dat vandaag de dag nog altijd het meest gebruikte medicijn tegen schizofrenie is. “Wat ik nog altijd uitermate betreur is dat het middel heel vaak verkeerd wordt gebruikt. Het zou vele malen effectiever zijn als artsen zouden toezien op het trouw innemen van haldol”.

Uitgangspunt van Paul Janssen is altijd geweest dat de research moest worden uitgebouwd rond onderzoekers en niet omgekeerd. Die onderzoekers hebben dus ook altijd een maximale vrijheid van werken gehad, al bepaalde hij zelf de richting van dat onderzoek. Duidelijk is dat hij altijd een fijne neus heeft gehad voor goede onderzoekers, waarbij geen voorkeur leek te bestaan voor bepaalde indicatie-gebieden. Hij trok in de jaren vijftig mensen aan, die een rijke ervaring hadden als veearts of parasitoloog in Belgisch Kongo. In die jaren leek het dan ook dat het jonge bedrijf op alle terreinen met doorbraken kwam. Zo is het uniek dat de wereldgezondheidsorganisatie (WHO) op de 'essential druglist' - een lijst van 200 preparaten waarover ontwikkelingslanden minimaal zouden moeten beschikken - vijf medicijnen van één bedrijf heeft staan. Niet alleen op het gebied van humane geneesmiddelen, maar ook op veterinair en gewasbeschermingsgebied is Janssen actief. “Ons produkt Tilt heeft de graanproduktie met dertig procent doen stijgen. Daar ben ik uitzonderlijk fier op”, zegt hij.

Met meer dan tachtig receptgeneesmiddelen op de markt en 25 stoffen in de pijpleiding, zegt Janssen dat vooral doorbraken op het gebied van infectie-ziekten nodig zijn. “Niet alleen tegen aids, vooral de opkomende resistentie tegen bestaande anti-biotica maakt een verdieping van het onderzoek noodzakelijk. Tuberculose wordt opnieuw een steeds groter probleem. De wereld lijkt te zijn vergeten dat aan die ziekte tussen 1850 en 1950 meer dan een miljard mensen zijn bezweken, eenvijfde van de huidige hele wereldbevolking. Eigenaardig is dat marketingmensen dat een onbelangrijk probleem vinden. Om die reden zijn maar weinig onderzoekscentra er mee bezig. Maar belangrijk is dat we snel een stof hebben die een alternatief werkingsmechanisme heeft. We hebben nog geen aangrijpingspunten. We zijn op zoek naar goeie ideeën.”

Janssen heeft zich met een tiental van zijn onderzoekers teruggetrokken. In de serene kamers wordt op computers aan nieuwe moleculen gewerkt. Molecular design wordt het werk genoemd. “Het komt er op neer dat we in de computer al kunnen voorspellen wat een molecule gaat doen. Dat blijkt te werken”, zegt hij. Met de gewone gang van zaken in het bedrijf heeft hij sinds een jaar of vijf niets meer te maken, maar hij ziet wel de ontwikkelingen binnen de farmaceutische industrie.

“Het is duidelijk dat de schaalvergroting doorgaat. De ene grote fusie volgt na de andere. Ik heb het gevoel dat het een gevolg is van wanhoop. Je ziet dat de kosten van onderzoek en ontwikkeling de pan uit rijzen. Een half miljard dollar kost het tegenwoordig om een nieuw geneesmiddel op de markt te krijgen. Daarbij komt dat de meeste bedrijven tegenwoordig onder leiding staan van bankiers, van kooplui, zakenmensen, die overal iets van af weten, behalve van patiënten. Om te slagen proberen ze zich zo breed mogelijk te maken, zodat de kans dat ze iets missen kleiner wordt. In de oorlog noemden ze dat carpet bombing. Persoonlijk zie ik daar niet veel in. Maar die ontwikkeling zal toch doorgaan. Er zullen geen nieuwe farmaceutische bedrijven meer bij komen. Geen onderneming kan zich dergelijke investeringen permitteren zonder te weten wat het rendement zal zijn. Wij vormen het jongste bedrijf in deze sector. Er is sinds 1953 niemand meer bijgekomen. En eerlijk is eerlijk, als ik een paar jaar later had moeten beginnen, had ik het nooit gered.”