Dit is een artikel uit het NRC-archief

Zorg

Nieuw: erfelijke onvruchtbaarheid

Zelfs als er geen zaadcel in hun sperma is te vinden kunnen onvruchtbare mannen vader worden. Maar de Nederlandse gynaecologen en IVF-embryologen hebben de behandeling gestaakt: het nageslacht kan opgezadeld raken met genetische problemen.

De geboorte van de eerste baby door intra-cytoplasmatische sperma injectie (ICSI) betekende in 1992 een omwenteling in de behandeling van ongewilde kinderloosheid. Bij ICSI wordt één zaadcel met een pipet uit een zaadlozing opgepikt en in een eicel geïnjecteerd. Het is een methode om mannen met slecht zwemmend zaad toch vader te laten worden. Bij een conventionele reageerbuisbevruchting (in vitro fertilisatie, IVF) wordt een kleine hoeveelheid sperma toegevoegd aan een eicel in een kweekschaaltje. De zaadcel moet dus zelf de eicel binnendringen en moet daarvoor kunnen zwemmen en door de wand van de eicel heenboren.

Maar de oorzaak van ongewenste kinderloosheid ligt bijna net zo vaak bij de man als bij de vrouw. Geholpen door de ICSI-specialist kunnen ook slecht bewegende zaadcellen een eicel bevruchten. ICSI is vorig jaar op grote schaal in Nederland geïntroduceerd en snel populair geworden. Na 1500 behandelingen in 1995 staan er voor dit jaar 2100 gepland. Tien van de elf Nederlandse IV-klinieken bieden de behandeling al aan.

Na het succes van ICSI zijn er snel methoden ontwikkeld om andere vormen van onvruchtbaarheid bij de man te kunnen behandelen. Zo kan men behalve zaadcellen uit het ejaculaat ook zaadcellen operatief uit testikels of bijballen halen. Twee chirurgische technieken, MESA (microsurgical epididymal sperm aspiration) en TESE (testicular sperm extraction), bieden uitkomst voor mannen met oligo- of azoöspermie. Hun ejaculaat bevat weinig of geen levende zaadcellen, zodat het zelfs voor de standaard ICSI-procedure ongeschikt is. Op de plaats waar het zaad wordt geproduceerd en opgeslagen, in de testikels en bijballen, zijn meestal nog wel een paar zaadcellen te vinden. Uit de bijbal of epididymis kunnen ze met een naald worden opgezogen. Uit testikels kan operatief een klein stukje weefsel worden verwijderd, waarna onder een microscoop daarin zaadcellen zijn te vinden.

Genetische risico's

Tot voor kort voerde men met dit zaad de conventionele IVF-procedure uit, maar de kans op bevruchting was klein. Het direct injecteren van operatief verkregen zaad in een eicel heeft veel meer succes. Volgens Amerikaans onderzoek uit 1995 kan na een ICSI-behandeling met MESA- of TESE-zaad 40 procent van de paren op een kindje rekenen, tegen 4,5 procent met IVF. In een tiental centra in Nederland wordt ICSI uitgevoerd, en in vijf hiervan zijn ook MESA en TESE geïntroduceerd. Niettemin is over de risico's en gevolgen op lange termijn weinig bekend.

In het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde besprak het ICSI-team van het Academisch Ziekenhuis Nijmegen eerder dit jaar de genetische risico's. Sinds medio 1995 doet men in Nijmegen ICSI's met chirurgisch verkregen zaad. Desondanks zegt androloog dr. E. Meuleman, die de MESA- en TESE-operaties uitvoert: “Het genetisch probleem is heel groot. Over de kans op afwijkingen kan niemand nog een zinnig woord zeggen.”

De Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG) en de Vereniging van Klinisch Embryologen hebben vorige week besloten MESA en TESE voorlopig te staken, maar met ICSI door te gaan. Proefdieronderzoek naar genetische afwijkingen ontbreekt, terwijl dat normaal gesproken aan het toepassen van de techniek bij mensen vooraf moet gaan. Met de ontwikkeling van een diermodel is pas kort geleden begonnen. Het toepassen van de zaadcelinjectietechnieken is in dit stadium te vergelijken met het voorschrijven van medicijnen die nog niet op dieren zijn uitgetest. ICSI is een geaccepteerde techniek waaraan theoretisch minder risico's verbonden lijken dan aan MESA en TESE. De - voorlopig geruststellende - conclusie uit onderzoek is dat hierbij niet meer aangeboren afwijkingen voorkomen.

Zeker is dat voor het eerst in de menselijke geschiedenis met de nieuwe technieken onvruchtbaarheid erfelijk kan worden. Als de onvruchtbaarheid van de vader een genetische basis heeft - wat voor een onbekend maar waarschijnlijk fors deel het geval is - lopen de kinderen een kans ook onvruchtbaar te zijn. Er ontstaan zo families die voor hun voortbestaan afhankelijk zijn van kunstmatige voortplantingstechnieken.

Daar is niets tegen. Er zijn meer erfelijke ziekten die zo zijn te behandelen dat de dragers of patiënten aan voortplanting toekomen en patiënten op de wereld zetten.

Er zijn echter twee problemen. Onvruchtbaarheid is dikwijls maar een van de symptomen van een ziekte. Een voorbeeld is de erfelijke taaislijmziekte (cystische fibrose, CF). Patiënten hebben ontstekingen in de luchtwegen doordat het slijm te dik is en zich in de longen ophoopt. Gemiddeld worden de patiënten tegen de 30 jaar oud. Ze sterven meestal aan de gevolgen van veelvuldige longinfecties. Maar bij dragers van een mutatie in het CF-gen zijn ook vaak de zaadleiders niet aangelegd, met als gevolg azoöspermie. Dr. Meuleman: “Bij afwezigheid van de zaadleiders is de kans dat de man tevens drager is van cystische fibrose 90 procent. Is de partner ook draagster, dan is de kans op de ziekte bij het kind één op vier.” In dit geval acht men in Nijmegen het risico te groot en zal men dit paar niet behandelen. Andere MESA/TESE-kandidaten zijn patiënten met het syndroom van Klinefelter. Deze ziekte, die leidt tot een ernstig gestoorde geslachtsontwikkeling, berust op een chromosomale afwijking. Het is niet onwaarschijnlijk dat deze en andere aandoeningen die met onvruchtbaarheid gepaard gaan, nog meer mutaties herbergen.

Al sinds de introductie van IVF in 1978 vraagt men zich af of het gebruik van slechte of afwijkende zaadcellen tot meer afwijkingen bij de kinderen zou leiden. Bevruchting na een coïtus is voor de zaadcellen een kwestie van 'survival of the fittest'. In de race van de miljoenen zaadjes naar de eicel wint immers de snelste, mits hij deze ook kan binnendringen. Bij ICSI wordt altijd slecht zaad gebruikt. En alleen het toeval bepaalt welke zaadcel door de laborant opgepikt wordt - al probeert deze de beste exemplaren uit te zoeken. Bij TESE krijgt een ander selectiemechanisme geen kans. Al bij de vorming in de testis worden afwijkende zaadcellen afgebroken en geresorbeerd. Bij het nemen van een testisbiopt wordt deze selectie halverwege onderbroken.

Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat in slecht sperma meer fouten in het DNA voorkomen. Het percentage chromosoomafwijkingen is hoger dan in normaal zaad, en waarschijnlijk bestaat er een evenredige relatie tussen de ernst van de misvormingen en de hoeveelheid mutaties. Het omzeilen van deze natuurlijke selectie houdt dus een theoretisch verhoogd risico in, waarvan onduidelijk is hoe groot het in de praktijk is.

Ook de ICSI-procedure zelf brengt risico's met zich mee. Zo kan de injectie-pipet de mitotische spoel in de eicel raken. Dit is een netwerk van draden dat tijdens de celdeling de chromosomen uit elkaar trekt. Embryoloog dr. A. Wetzels van het Nijmeegse ICSI-team: “Bij beschadiging van de spoel worden de chromosomen soms niet gelijk over de cellen verdeeld. Uit onderzoek aan preïmplantatie-embryo's blijkt inderdaad dat verkeerde chromosoomaantallen na ICSI vaker voorkomen. Maar de kans dat zo'n afwijkend embryo zich na terugplaatsing in de baarmoeder innestelt is zeer klein.”

Ei- en zaadcellen worden bewaard in menselijk en runderserum. Ook het enzym waarmee de eicel 'gewassen' wordt komt van runderen. De kans bestaat dat hierin virussen voorkomen die het toekomstige embryo besmetten. Een Japanse onderzoeker waarschuwde in mei 1995 voor de mogelijke aanwezigheid van prionen, de infectieuze eiwitten die de gekke-koeienziekte en de ziekte van Creutzfeldt-Jakob veroorzaken.

Genomic imprinting

Bevruchting met zaad dat direct uit de testis of bijbal is gehaald, introduceert weer nieuwe problemen. Normaal gesproken ondergaan zaadcellen na aanmaak een rijpingsproces, waarbij ze zwem- en bevruchtingsvermogen verwerven. Wat daarbij precies gebeurt is nog onbekend. Ook ondergaan zaadcellen genomic imprinting, een verschijnsel dat bepaalt in welke mate elk gen later actief zal zijn door binding van methylgroepen aan het DNA. Van enkele ziekten staat vast dat ze te maken hebben met verkeerde imprinting, zoals bepaalde erfelijke vormen van zwakzinnigheid. Een onderzoek uit 1994 toonde aan dat het methyleringspatroon van een aantal genen duidelijk verandert tijdens rijping in de epididymis. Dit betekent waarschijnlijk dat in de testis en het eerste stuk van de epididymis de imprinting nog niet afgerond is. Misschien zullen daardoor de genen van MESA- en TESE-zaadcellen na de conceptie te veel of te weinig geactiveerd worden. Met volslagen onbekende gevolgen voor het embryo. Vanwege die onzekerheid rond rijping en genetic imprinting hebben de beroepsorganisaties nu besloten tot een moratorium op het uitvoeren van MESA en TESE. In het buitenland zijn echter al bevruchtingen uitgevoerd met spermatiden, zaadcellen die zo onrijp zijn dat zelfs de zwiepstaart nog ontbreekt.

Pas in 1994 is TNO begonnen met een onderzoek naar de gezondheid van 2000 uit IVF geboren kinderen. Aanleiding waren onderzoeksresultaten uit Amerika, die wezen op twee à drie keer zoveel vroeggeboorten en een lager geboortegewicht bij IVF-kinderen. Er zijn plannen om hetzelfde te doen met een groep zwangerschappen na ICSI. De eerste IVF-kinderen worden zo langzamerhand geslachtsrijp en voltooien hun onderwijs. Daarmee raakt bekend hoe het hen vergaat in vergelijking met leeftijdsgenoten. Deze eerste IVF-kinderen zijn geboren uit beweeglijk zaad. Duidelijkheid over de risico's met ICSI, MESA en TESE zal nog jaren op zich laten wachten: de oudste ICSI-baby gaat net naar de kleuterschool.