Geflipte eiwitten maken gekke koeien

Hoe besmettelijk prionen zijn, weet niemand. Wat ze precies doen evenmin. Maar ze hebben wel een kopersstaking van rundvlees veroorzaakt.

Gekke-koeienziekte (BSE, voor bovine spongieuze encefalopathie), de ziekte van Creutzfeldt-Jakob (CJ) en scrapie zijn prionziekten. Prionen zijn eiwitten die ieder zoogdier maakt in vele weefsels, maar vooral in de hersenen. De prioneiwitten liggen op de celmembranen. Waarschijnlijk spelen ze een rol bij de moleculaire signalen die cellen aan elkaar geven, maar hun exacte fysiologische functie is onbekend. In verschillende soorten zoogdieren hebben de prioneiwitten redelijk overeenkomende aminozuurvolgorden. Dat betekent meestal dat ze onmisbaar zijn voor het leven. Maar muizen waarin het gen voor het prioneiwit is uitgeschakeld bereikten zo te zien ongeschonden de volwassen leeftijd. Hoe het ze verder vergaat is afwachten. Veel experimenten zijn nog gaande. Het moleculaire onderzoek naar prionziekten staat nog in de kinderschoenen en verloopt traag door het ontbreken van snelle tests.

Het grootste probleem bij het onderzoek is dat het verschil tussen een normaal en een ziekmakend prioneiwit nog niet goed opgehelderd is. Het ziekmakend prioneiwit heeft dezelfde aminozuurvolgorde als het normale prion. Het idee is dat de vorm waarin de aminozuurketen tot een bolvormig actief eiwit is gevouwen (de tertiaire structuur) afwijkt. Even onbekend is het moleculair mechanisme waarmee de besmetting plaatsvindt, en waarmee de ziekte voortschrijdt.

De infectie verloopt in de eenvoudigste voorstelling als volgt: een van vorm veranderd ('geflipt') eiwit (afgekort als prion protein scrapie, of: PrP) ontmoet in de cel toevalligerwijs een normaal prioneiwit (PrP, van cellulair prion protein). Door contact tussen beide gaat PrP over in PrP. Het is een simpel idee, het werkt in de reageerbuis, maar is nooit in levende zoogdieren aangetoond. De theorie is dus omstreden. Sommige critici accepteren het idee van de vormverandering wel, maar verwerpen de mogelijkheid dat het proces zonder DNA-molecuul zou verlopen.

Opeenhopingen

De wetenschap heeft eigenlijk nog maar nauwelijks geaccepteerd dat er zoiets als een infectieus eiwit bestaat. Ziekten werden tot nu altijd doorgegeven door organismen die DNA bevatten. Wormen, eencellige parasieten, bacteriën, virussen, allemaal bevatten ze nucleïnezuren waarin erfelijke informatie vast ligt. Ze dringen de gastheer binnen en gebruiken hem als grondstof om het voortbestaan van hun eigen soort te verzekeren.

De prionziekte zou ontstaan doordat de geflipte eiwitten niet door de normale eiwitsplitsende enzymen (proteasen) in levende cellen worden afgebroken. Ieder eiwit in een cel wordt na minuten of maanden afgebroken en zonodig vervangen door een nieuw exemplaar. De resten van het geflipte proteaseresistente prioneiwit hopen zich echter op in hersencellen. Na verloop van tijd veroorzaken de opeenhopingen celdood, waardoor er gaten in de hersenen van het slachtoffer vallen. De hersenen van een overleden BSE-koe, scrapie-schaap of CJ-patiënt hebben een sponsachtige structuur, vandaar de algemene naam spongieuze encefalopathie.

De naam prion is een verwrongen samentrekking van proteinaceous infectious particle, maar de naam van ontdekker Stanley Prusiner klinkt er ook in door. Tussen 1972 en 1982 bewees Prusiner dat de infectie niet door een aminozuur maar door een eiwit werd overgedragen. Alle vernietigingsmethoden waar bacteriën, virussen en DNA aan ten gronde gaan (koken in water, UV-licht, kernstraling), daar kon een geïsoleerde infecterende prionfractie wel tegen. Uiteindelijk bleek één eiwit, het prioneiwit, voldoende om de infectie te bewerkstelligen. Voordat dat doordrong tot de wetenschappelijke wereld waren de jaren tachtig al bijna voorbij. De eerste publicaties over de mad cow disease, in Groot-Brittannië in 1986 ontdekt (terugkijkend ontdekte men de eerste ziektegevallen in 1985), behandelen de ziekte als een slow virus disease. Dat was niet zo gek, want iedereen was toen nog verbijsterd over de opkomst van een andere slow virus epidemie: aids.

Incubatietijd

Aids en BSE hebben als belangrijke overeenkomst de lange incubatietijd. Bij aids duurt het vijf tot tien jaar na een besmetting voor iemand patiënt wordt. BSE bij koeien komt na een jaar of vier aan het licht. De prionziekte bij mensen doet er vier tot veertig jaar over voor de dementie toeslaat.

De gezondheidsautoriteiten in een aantal landen hebben in de jaren tachtig te traag gereageerd op de ontwikkeling van de aids-epidemie. Het is daarom niet verbazingwekkend dat nu, in de onzekerheid over beginnende epidemie de autoriteiten behoedzaam reageren. Iedere epidemie begint met de eerste paar patiënten, maar de lange latentieperiode maakt dat we daardoor nu op een gigantische tijdbom leven. Niet te zeggen is echter welke maatregelen een gunstig effect op de gezondheid zullen hebben.

Dit komt doordat de epidemiologie en diagnostiek van BSE en CJ nog in de kinderschoenen staat. Er is niet eens te meten in hoverre de veestapel besmet is. Alle slagers die roepen dat hun rundvlees getest en BSE-vrij is liegen. Dat de diagnostiek moeilijk is valt wel te begrijpen. Diagnostiek bij besmettelijke ziekten gebeurt doorgaans door immunologische tests, of door de ziekteverwekker zelf te isoleren en voort te kweken in het laboratorium. Maar het afweersysteem onderscheidt het geflipte eiwit niet van de gezonde vorm en maakt geen antilichamen. Terwijl voortkweken van een eiwit, laat staan een geflipt eiwit, ook al onmogelijk is. Er is wel een serumtest met een soort antilichamen, maar die is zeer ongevoelig.

Het enige 'bewijs' dat BSE niet via rundvlees van de koe op de mens zal overgaan is dat het niet is gelukt om met gemalen vlees van een zieke koe muizen ziek te maken, als die diertjes het rauwe vleespapje direct in hun hersenen kregen ingespoten.

Experimenten met transgene muizen waarin het menselijke gen voor het prioneiwit was ingebouwd geven evenmin uitsluitsel over de besmettelijkheid. Allereerst is een muis met een mensengen geen goed model om besmettelijkheid te testen. Besmetting wordt door vele interne barrières bepaald, niet alleen door een gen voor een eiwit dat uiteindelijk van vorm kan worden veranderd. De muizen waar naast het eigen prioneiwit ook het menselijke prioneiwit tot expressie kwam, werden niet niet eerder of later ziek dan de muizen die alleen muizenprioneiwit maakten. De transgene muizen werden wel iets eerder ziek als ze hersenpreparaat van overleden CJ-patiënten kregen ingespoten.

Deze experimenten met transgene muizen laten wel een verschillende gevoeligheid zien voor geflipte prionen uit runderen en mensen. Onderzoekers proberen het resultaat te verklaren uit verschillen in de aminozuurvolgorde van de eiwitten bij verschillende diersoorten.

Er zijn meer aanwijzingen dat genetische verschillen de gevoeligheid voor de ziekte beïnvloeden. Onderzoek aan een bijzondere vorm van de CJ bij de mens, het Gerstmann-Sträussler-Scheinker syndroom, heeft aangetoond dat een mutatie van aminozuur leucine naar proline op positie 102 in de aminozuurketen van het menselijk PrP eiwit nodig is om die ziekte te krijgen. Prusinger maakte transgene muizen met deze afwijking en de dieren werden spontaan ziek. Enkele mutaties laten dus eerder de geflipte vorm van het eiwit ontstaan. Er zijn nog twee voorbeelden van genetisch bepaalde prionziekten bij de mens, terwijl ook bekend is dat bij 15% van de CJ-patiënten de ziekte in de familie voorkomt. De conclusie dat CJ en BSE alleen ontstaan in mensen en dieren met een bepaalde gensamenstelling die wellicht afwijkt van die in de meeste mensen of koeien, is interessant, maar nog onbewezen. Een expertverbod van Brits stierensperme en van embryo's van Britse koeien is daardoor begrijpelijk, want het is goed mogelijk dat in Britse kuddes een mutatie overheerst.