Het beest in de mens

Varkens gaan het chronisch tekort aan menselijke organen oplossen. Tenminste, als we het ingewikkelde afweersysteem leren controleren.

Vorige maand verscheen het strategisch rapport van de Zwitserse farmaceut Sandoz. De omslag laat aan duidelijkheid niks te wensen over. Op de achtergrond varkens, getekend in zachtroze, omkijkend in nietsvermoedende onschuld. Daaroverheen knallend blauwe tekst. 'Het onherkende potentieel van xenotransplantatie', luidt de titel. Daaronder een passage uit George Orwell's 'Animal Farm' en een grafiek met het geschatte aantal niertransplantaties van dier naar mens in de komende jaren.

Het aantal menselijke donoren daalt geleidelijk. Het aantal getransplanteerde varkensnieren daarentegen neemt explosief toe. In 2000 verwacht Sandoz de eerste reguliere transplantaties met genetisch gemodificeerde varkensnieren. In 2005 ligt dat aantal op 50.000, vijf jaar later is het opgelopen tot 250.000.

Sandoz rekent dit jaar op de eerste experimenten met genetisch gemodificeerde varkensorganen bij de mens. Wat dat betreft lijkt de farmaceut op schema te liggen. Het Britse bedrijf Imutran, door Sandoz gesubsidieerd, wil namelijk dergelijke proeven beginnen. In de VS heeft de Food and Drug Administration (FDA) toestemming gegeven voor een aantal xenotransplantaties met organen van transgene varkens. Eerdere experimenten bij Imutran - waarbij genetisch gemodificeerde (transgene) varkensharten in apen werden getransplanteerd - zijn volgens directeur dr. David White naar wens verlopen. White vindt het derhalve niet meer dan gerechtvaardigd om nu de stap naar de mens te maken. 'Ik zou het zeer betreuren als de klinische trials niet dit jaar plaatsvinden,' vertelde hij vorige maand tegen het Britse blad BioTechnology.

Varkensnier

Het verzoek van White ligt inmiddels bij de medisch ethische commissie van het Papworth Hospital in Cambridge, het ziekenhuis waar de experimenten zullen plaatsvinden. Als zijn aanvraag wordt gehonoreerd, krijgen zes Britten een genetisch gemodificeerde varkensnier geïmplanteerd. Het zal de eerste keer zijn dat een mens een dergelijk orgaan krijgt geïmplanteerd.

'Het is nog te vroeg om de kliniek in te gaan. Over een jaar of twee bestaan er transgene organen die beter zijn aangepast aan de eisen van het menselijk lichaam. White zou eigenlijk tot zolang moeten wachten. Het risico is groot dat hij zijn kruit nu verschiet', aldus dr. Jan IJzermans, chirurg aan het Dijkzigt Ziekenhuis te Rotterdam. IJzermans maakt deel uit van de Rotterdamse groep onderzoekers die werkt aan soortoverschrijdende transplantaties (xenotransplantaties). Ze doen fundamenteel werk aan transgene muizen. De groep van White, waarmee de Rotterdammers samenwerken, gebruikt resultaten uit dit onderzoek voor hun transgene varkens.

Xenotransplantatie heeft inmiddels drie hindernissen overwonnen: het probleem van de operatietechniek, het onderdrukken van de afstoting via medicijnen, en het creëren van transgene dieren. Het nemen van beide eerste hindernissen heeft weinig opgeleverd. Zo verwijderde de chirurg Claude Hitchcock van het Hennepin City Hospital in Minneapolis in 1963 de niet meer werkende nier van een patiënte. In de plaats kwam een nier van een baviaan. Het orgaan functioneerde vier dagen voordat het werd afgestoten.

Veel beter ging het in de daaropvolgende jaren niet. In 1964 transplanteerde Thomas Starzl, toen verbonden aan de University of Colorado in Denver, een bavianenier bij zes van zijn patiënten; ze stierven drie maanden later. Andere keren was het pleit sneller beslecht. In 1977 opereerde de Zuidafrikaanse chirurg Christiaan Barnard twee patiënten. De ene kreeg een bavianehart en stierf zes uur na de operatie; de ander kreeg een hart van een chimpansee dat vier dagen bleef kloppen.

Eind jaren zeventig bracht de Zwitserse farmaceut Sandoz het medicijn cyclosporine op de markt. Een van de eerste personen die het in de kliniek toepasten was dr. David White, nu directeur van Imutran. Cyclosporine vindt al jaren gretig aftrek bij transplantatiechirurgen omdat het de orgaanafstoting krachtig onderdrukt. Sandoz verdient jaarlijks een miljard dollar met de verkoop van het medicijn, bijna veertig procent van zijn farmaceutische inkomsten.

In 1984 kreeg de pasgeboren baby Fae een bavianehart geïmplanteerd. Voor het eerst werd cyclosporine toegediend om de afweerreactie bij een xenotransplantatie te onderdrukken. Baby Fae stierf twintig dagen later. In 1992 en 1993 probeerde het team van Thomas Starlz - inmiddels verhuisd naar de University of Pittsburgh - het twee keer met een bavianelever in combinatie met een aantal nieuwere afweeronderdrukkende medicijnen (FK506, prednison, cyclofosfamide en prostaglandine). De eerste patiënt leefde 70 dagen, de tweede 26.

Ondanks de twijfelachtige resultaten staat xenotransplantatie weer volop in de belangstelling. De recente successen met transgene dieren hebben het onderwerp volgens IJzermans weer hot gemaakt. De hernieuwde aandacht is begrijpelijk: er bestaat nog steeds een schrijnend tekort aan menselijke organen. De technische mogelijkheid tot transplanteren en de komst van de afweeronderdrukkende medicijnen hebben een vraag gecreëerd waaraan niet kan worden voldaan. 'Onze maatschappij zit nou eenmaal niet zo in elkaar dat we massaal organen afstaan. De bereidheid om het probleem op te lossen is bijzonder klein. Dus zoeken we alternatieven', zegt IJzermans.

De in Leiden gevestigde stichting Eurotransplant, die de verdeling van organen voor Nederland, België, Luxemburg, Duitsland en Oostenrijk regelt, heeft bijna 13.000 mensen op de wachtlijst staan voor een donornier. Jaarlijks komen er zo'n 3.000 nieren beschikbaar. Voor het hart liggen die getallen op respectievelijk 900 en 750, voor de longen op 240 en 140.

In Amerika zijn de tekorten groter. In 1993 wachtten zo'n 13.000 mensen tevergeefs op een nieuwe nier. Voor de lever waren dat 700 patiënten, voor het hart 600 en voor een long 250. 'Het sterk toenemende verschil tussen vraag en aanbod van menselijke donor-organen zal zich niet meer laten overbruggen door welke inspanning in de sfeer van donorwerving dan ook,' schreven de Leidse xenotransplanteurs drs. Eelco Bouwman en dr. Marcel Scheringa drie jaar geleden in het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde.

De baviaan was lang eerste keus als potentiële orgaanleverancier. Maar aan deze apesoort kleeft een aantal nadelen die grootschalige toepassing in de weg staan. Het dier laat zich moeilijk fokken, heeft een lange generatietijd en krijgt weinig nakomelingen. Bovendien zijn bavianen klein. Mannetjes wegen gemiddeld 25 kilo, vrouwtjes. Hun relatief kleine organen zijn niet echt geschikt om te functioneren in een mensenlichaam. Ook ethisch gezien zijn er bezwaren. Het gebruik van een zo nauw aan de mens verwant dier zal niet bij iedereen in goede aarde vallen.

Daarnaast is er het infectiegevaar. Menig viroloog is als de dood dat de aap een (onbekend) virus overdraagt op de mens, een virus dat zijn oorspronkelijke gastheer niet ziek maakt, maar eenmaal overgedragen op de mens in een 'killer' verandert. Makaken kennen bijvoorbeeld een equivalent van het humane herpes simplex virus. Bij de aap veroorzaakt het slechts licht ongemak, maar eenmaal in de mens veroorzaakt het virus een snelle ontsteking van hersenen en ruggemerg die in zeventig procent van de gevallen dodelijk is. Ook het Ebola-virus, vorig jaar in Zaïre en vorige week nog in Gabon ontdekt, heeft de angst voor een overdraagbare virale infectie aangewakkerd.

Nog gevaarlijker zijn de virussen die zich onopgemerkt verspreiden onder de bevolking en pas na jaren ziekte veroorzaken. HIV is daarvan een voorbeeld. Het stamt naar alle waarschijnlijkheid af van het nauw verwante SIV (simian immunodeficiency virus) dat bijvoorbeeld in chimpansees wordt aangetroffen. Voor het HTLV (human T-cell lymphotropic virus) bestaat hetzelfde vermoeden. Het zou afstammen van een nauw verwant familielid (STLV) dat zich ophoudt in Afrikaanse primaten. HTLV en STLV veroorzaken leukemie en lymfoom, zowel in mensen als in bavianen.

Sommige virussen die hun DNA in het erfelijk materiaal van de mens zetten zouden zelfs kunnen recombineren met ongevaarlijk viraal DNA. Uit dat proces kan theoretisch gezien een nieuwe en mogelijk zeer gevaarlijke hybride ontstaan.

Het risico van een infectie is niet te kwantificeren, maar het bestaat wel. 'Het gebeurt misschien niet bij de eerste transplantatie, of bij de honderdste. Maar er is nou eenmaal geen manier om alle potentiële pathogenen in een baviaan te identificeren. Er zal altijd een zeker risico blijven bestaan (...) door het gebruik van bavianen brengen we het regenwoud rechtstreeks in de operatiekamer,' luidde het commentaar van de Amerikaanse viroloog dr. Jonathan Allen vorig jaar augustus in Nature Medicine. Allen maakt deel uit van een commissie die de FDA adviseert over xenotransplantatie.

Generatietijd

Of varkens veiliger zijn, staat niet vast. Hun pathogenen zijn in ieder geval goed bekend en er bestaan methoden om ze op te sporen. Varkens laten zich bovendien gemakkelijker fokken onder kiemvrije omstandigheden. Daarmee bestaat jarenlang ervaring. De dieren hebben een korte generatietijd en ze krijgen veel nakomelingen. Anatomisch en fysiologisch vertonen de organen veel overeenkomsten met die van de mens. En de deskundigen verwachten minder weerstand tegen het medisch gebruik van het varken omdat er jaarlijks toch al vele miljoenen geslacht worden voor menselijke consumptie.

Het varken heeft één belangrijk nadeel. Evolutionair gezien staat hij verder van de mens dan de baviaan. Dat vertaalt zich in een sterkere afstoting. Bij allotransplantaties zorgt afstoting vaak al voor problemen. Zonder afweeronderdrukkende medicijnen zou een orgaan binnen enkele dagen tot weken vernietigd worden. Bij xenotransplantaties is de reactie nog vele malen feller. Het afweersysteem stort zich meteen op het soortvreemde orgaan. Afstoting voltrekt zich binnen enkele minuten tot enkele uren.

Medicijnen zoals cyclosporine beginnen weinig tegen deze zogenaamde hyperacute afstoting. Ze zijn namelijk gericht tegen cellen, zoals T- en B-cellen. Die worden aangemaakt en gerecruteerd bij de tragere afstoting. De hyperacute afstoting daarentegen wordt in gang gezet door in het bloed rondzwervende moleculen, de zogenaamde antilichamen en complementfactoren. Wil xenotransplantatie ooit een kans van slagen hebben, dan moet eerst deze horde worden genomen (zie kader). Experimenten met transgene dieren hebben aangetoond dat die horde te nemen is, terwijl dergelijke experimenten zo'n vijf jaar geleden ondenkbaar waren. 'David White heeft inderdaad laten zien dat die horde te nemen is. Maar we weten amper wat daarna volgt. Het enige beeld dat voortdurend uit de literatuur naar voren komt is dat als je hyperacute afstoting overwint er nog een felle cellulaire reactie volgt,' zegt Scheringa.

Een nu veel gebruikte (transgene) techniek om DNA van de ene naar de andere soort over te brengen, werd eind jaren tachtig in Cambridge ontwikkeld door dr. F. Grosveld en dr. N. Yannoutsos - beiden inmiddels verhuisd naar Rotterdam. Via hun methode is het mogelijk meerdere genen tegelijkertijd 'mee te nemen', wat voorheen nooit lukte. De gewenste genen gaan bovendien vergezeld van hun regulatoren. Dat zijn de gedeelten die de genen aan- en uitschakelen. Deze uitvinding heeft transgenese controleerbaarder en betrouwbaarder gemaakt.

Scheringa herinnert zich een dia die een onderzoeker projecteerde, tijdens een vorig jaar gehouden xenotransplantatiecongres in het Japanse Kyoto. De dia toonde een klein heuveltje met daarachter een indiaan, gewapend met pijl en boog. Het representeerde het probleem van de hyperacute afstoting. De indiaan stond voor een nog veel grotere heuvel waarachter een complete tankdivisie schuil ging. Dat symboliseerde de indrukwekkende cellulaire reactie. 'Een indiaan met pijl en boog is betrekkelijk eenvoudig uit te schakelen. Maar daarna moet je met zwaar anti-tankgeschut op de proppen komen,' aldus Scheringa.

Het lukte White om die felle, cellulaire reactie bij zijn tien apen aan banden te leggen. Daarvoor moest hij ze echter wel enorme doses medicijnen geven; vijf tot zes keer meer dan normaal is bij de mens. Negen van de tien apen moesten na gemiddeld 40 dagen worden afgemaakt. Vanwege de hoge doses medicijnen hadden ze te veel te lijden van toxische bijverschijnselen zoals infecties en diarree. 'Het absoluut onaanvaardbaar dat zulke doses aan mensen worden toegediend. Ik ben benieuwd hoe White dat gaat oplossen', aldus Bouwman. 'Het was helemaal niet de opzet van dat experiment om de dieren zo lang mogelijk te laten leven', reageert IJzermans. 'White wilde onderzoeken of hij hyperacute afstoting kon voorkomen. Dat is hem gelukt.'

White richt zijn strategie op het complementsysteem. Een andere ingang bieden de antilichamen. De antilichamen die bij hyperacute afstoting een rol spelen, herkennen veelal een bepaalde structuur, het zogenaamde gal-gal-antigeen. Het is opgebouwd uit twee suikermoleculen (galactose) en komt voor op de bloedvaten van varkens.

Een Amerikaanse groep probeert varkens te fokken die weinig of geen gal-gal op hun bloedvaten hebben. Anderen proberen de natuurlijke antilichamen vlak voor de transplantatie uit het bloed te verwijderen. Weer anderen proberen genen uit te schakelen die betrokken zijn bij de aanmaak van het gal-gal-antigeen. 'Het liefst zou je zowel het complementsysteem als de antilichaamreactie stilleggen. Via transgenese kun je beide benaderingen combineren. Daarover wordt nu ook gedacht. Het zal een belangrijke test worden voor de waarde van transgenese', zegt IJzermans.

Slim

De meeste aandacht gaat de laatste jaren uit naar transgene varkens. Drie industrieën houden zich hiermee bezig: Imutran in Cambridgeshire, Alexion Pharmaceuticals (New Haven, Connecticut) en Nextran (Princeton, New Jersey). De eerste twee nauw samen met Sandoz.

Tegen het jaar 2010 verwacht Sandoz een organen markt van zes miljard dollar. Zelf neemt het bedrijf ruim de helft voor zijn rekening. Het toegenomen aantal transplantaties gaat, zo denkt men, hand in hand met een stijgende verkoop van cyclosporine. Daardoor verwacht Sandoz in 2010 een jaaromzet van 5 miljard dollar voor cyclosporine. Het bedrijf bezit patenten op zowel de genetische technologie als op het medicijn.

Ondertussen werkt het bedrijf BioTransplant (Boston, Massachusetts) aan een systeem om genen van het varken in het erfelijk materiaal van menselijke beenmergcellen aan te brengen. Uit beenmergcellen groeien ondere andere T- en B-cellen. Door deze modificatie hopen de onderzoekers van BioTransplant de cellulaire afstotingsreactie te voorkomen. Medicijnen tegen afweerreacties zijn dan overbodig. Sandoz bezit de exclusieve rechten op deze specifieke genetische technologie.

Geschrokken door de onstuimige ontwikkelingen van de laatste jaren haasten allerlei instanties zich met het opstellen van rapporten over xenotransplantatie. Dat van het Britse ministerie voor Gezondheid wordt medio 1996 verwacht. De in Londen gevestigde Nuffield Council on Bioethics publiceert het zijne binnen enkele weken. Datzelfde geldt voor het Amerikaanse Institute of Medicine, terwijl de FDA druk doende is om samen met het Centers for Disease Control and Prevention richtlijnen op te stellen. Deze langverwachte regels moeten duidelijkheid scheppen over de voorwaarden waaraan xenotransplantaties moeten voldoen.

In Nederland vindt over xenotransplantatie, behalve in wetenschappelijke kringen, amper gediscussieerd. 'Dat betreur ik ten zeerste', zegt Scheringa. 'Er komt een moment dat dierlijke organen een klinische toepassing krijgen.'

    • Marcel aan de Brugh