VREEMDE EEND IN DE CEL

In antwoord op ingezonden brieven schreef ik laatst dat de natuur niet perfect is. Zo'n panter of roos ziet er wel perfect uit, maar als je beter kijkt, zitten er onhandige biochemische details in die een goede ontwerper nooit zou laten zitten. Dat heeft mij weer boze commentaren opgeleverd. Er was een briefschrijver, die meende dat levende organismen per definitie perfect zijn, anders zouden ze zich niet kunnen handhaven in de natuur. Dat lijkt mij een misverstand. Die organismen zijn goed genoeg om zich te handhaven, en dat is iets anders dan perfect. De fittest redden het, maar zo erg fit zijn zelfs de fittest niet. Kijk maar om u heen. Andere critici wilden niet geloven dat er zoveel klunzige biochemie in de natuur voorkomt en daar wil ik in deze column op ingaan. Ik kies daarvoor de aanmaak van mitochondriën, celorganellen waar ik zelf onderzoek aan heb gedaan. Die mitochondriën komen niet alleen in uw en mijn cellen voor, maar ook in de cellen van elke plant en dier. Ze zijn dus geschikt om mijn stelling te onderbouwen.

Mitochondriën zijn kleine celorganellen die een hoofdrol spelen bij de energiehuishouding. Ze worden wel als de energiecentrales van de cel beschreven, maar ze zijn ook belangrijk voor de omzetting van allerlei voedingsstoffen. De aanmaak van die organellen verloopt heel wonderlijk en er gaat ook nogal eens iets bij mis, waardoor aangeboren stofwisselingsstoornissen ontstaan.

Dat wonderlijke aanmaakmechanisme is alleen te begrijpen uit de evolutionaire oorsprong van mitochondriën. In de afgelopen 30 jaar is namelijk gebleken dat mitochondriën oorspronkelijk in primitieve kernhoudende organismen zijn ontstaan uit binnengedrongen bacteriën. In een lange evolutie zijn die bacteriën door de gastheer getemd, zoals wolven door nijver doorfokken in goedhartige poedels zijn omgezet. Uit onderzoek naar de aanmaak van mitochondriën kunnen we iets van die verre voorgeschiedenis reconstrueren. Dat onderzoek heeft ook duidelijk gemaakt waarom aangeboren stofwisselingsstoornissen, die veroorzaakt worden door fouten in de aanmaak van mitochondriën, zo vaak voorkomen.

Dat er DNA in onze celkernen zit, weet iedereen, maar dat er ook wat DNA in mitochondriën zit, is minder bekend. Dat DNA is aan het begin van deze eeuw al gevonden bij simpele eencellige parasieten, zoals trypanosomen, de verwekkers van de slaapziekte, maar pas 35 jaar geleden werd duidelijk dat alle mitochondriën wat DNA bevatten en bovendien in staat zijn om zelf de boodschap in dat DNA af te lezen en om te zetten in mitochondriale eiwitten. In de jaren zestig was het nog bijzonder moeilijk om onderzoek te doen aan het DNA in onze celkern. Die DNA moleculen waren ontzettend lang en ze braken als je probeerde ze te isoleren. Toen ik eind 1964 terug kwam uit Amerika besloot ik daarom het DNA in mitochondriën nader te bekijken. Samen met de Groningse elektronenmicroscopist Ernie van Bruggen vond ik dat mitochondriën hele kleine DNA moleculen bevatten, die bovendien cirkelvormig zijn. Met een elektronenmicroscoop kon je dat prachtig zien en ik herinner mij nog goed de emotie toen ik de eerste DNA moleculen als verkreukelde hoepels zag liggen.

Belangrijk was ook dat wij konden laten zien dat alle mitochondriale DNA moleculen in één cel identiek waren. Dat was nogal verbazingwekkend omdat er maar een paar genen konden zitten in zo'n klein DNA molecuul, veel te weinig om alle eiwitten die in een mitochondrion zitten te kunnen coderen. Het leeuwedeel van die eiwitten moet dus worden gecodeerd door genen in de kern. Door onderzoek in de afgelopen 20 jaar is die conclusie bevestigd en zijn de puntjes op de i gezet. We weten nu vrij precies hoe mitochondriën in onze cellen worden aangemaakt.

Er zitten een paar honderd eiwitten in onze mitochondriën en daarvan worden er maar 13 in de mitochondriën zelf gemaakt. Om die 13 aan te maken heeft de cel het hele ingewikkelde apparaat nodig om het mitochondriale DNA in stand te houden, om de boodschappen voor die 13 eiwitten, die in dat DNA vervat zijn, af te lezen en om die 13 eiwitten goed samen te laten werken met de honderden andere eiwitten die gecodeerd worden door kerngenen en die, na aanmaak buiten de mitochondriën, hun weg naar het mitochondrion moeten vinden. Niet alleen is deze methode om mitochondriën te maken inefficiënt, maar het is ook een kwetsbare methode. Wij weten nu dat er makkelijker iets mis gaat met mitochondriaal DNA dan met kern DNA en dat de mogelijkheden om die fouten te corrigeren door DNA-reparatie ook beperkter zijn in de mitochondriën. Het gevolg is dat die paar genen in het mitochondriaal DNA aanleiding geven tot een disproportioneel groot aantal aangeboren en erfelijke stoornissen. Waarom doet de natuur zoiets doms?

De evolutionaire oorsprong van mitochondriën geeft een elegante verklaring voor deze paradoxale situatie. Al in de 19de eeuw hebben sommige onderzoekers geopperd dat mitochondriën in onze cellen wel eens afkomstig zouden kunnen zijn uit binnengedrongen bacteriën, ook wel endosymbionten genoemd. In die tijd was deze suggestie alleen gebaseerd op een oppervlakkige gelijkenis tussen mitochondriën en bacteriën, een gelijkenis, die alleen op de vorm was gebaseerd. Inmiddels wordt deze hypothese echter door een groot aantal solide biochemische gegevens ondersteund. Een endosymbiont is als een student die bij je op kamers woont: weliswaar een vreemde, maar een vreemde die iets bijdraagt aan het huishouden, kamerhuur, oppas voor de poezen. De stabiliteit van de relatie berust op wederzijds voordeel. De student heeft een dak boven zijn hoofd, de verhuurder krijgt iets extra. Bij simpele kernhoudende organismenkennen we nu een groot aantal voorbeelden van dit soort symbiotische relaties met bacteriën. Die bacteriën dragen dan vaak iets bij, dat de gastheer niet zelf kan maken, zoals een vitamine, en in ruil daarvoor zit de bacterie veilig in zijn grote gastheer en profiteert van de voedselgaring door die gastheer.

Zo denken we nu ook dat er eens een endosymbiotische bacterie is geweest die in ruil voor gastvrijheid bijdroeg aan de energieproduktie van de gastheer. Energieproduktie vereist membranen en als een cel heel groot wordt, wordt zijn buitenmembraan te klein om de energieproduktie voor zo'n grote cel te verzorgen. Een groot aantal endosymbiotische gasten, die ieder hun eigen kacheltje stoken in dit grote huis, kan dan voor voldoende energie zorgen. Het moet echter van groot belang zijn geweest voor deze primitieve cel om zijn onmisbare endosymbionten volledig onder controle te brengen. Dit is gebeurd door een geleidelijke overheveling van het genetische materiaal van die endosymbiont naar de kern van de gastheercel.

Aannemend dat de oorspronkelijke endosymbiont, die de primitieve kernhoudende organismen heeft gekoloniseerd, zo'n 2000 genen bevatte, is in de loop van een evolutie van meer dan 1 miljard jaar meer dan 99% van al die genen overgebracht naar de kern, althans bij de meeste kernhoudende organismen. Hogere planten vormen een uitzondering, omdat daar nog zo'n 10% van het oorspronkelijke genenbestand van de endosymbiont in het mitochondriaal DNA is overgebleven. De vraag is echter, waarom die laatste 13 genen in ons mitochondriaal DNA niet ook naar de kern zijn overgebracht. Dat zou de cel enorm veel moeite bij de aanmaak van mitochondriën sparen. Over deze vraag is veel gespeculeerd en er zijn ook nogal wat proeven gedaan om die speculaties te verifiëren. Het is duidelijk dat er geen principiële redenen zijn waarom sommige organellen hun eigen genetische systeem moeten hebben.

Onze cellen zijn uitstekend in staat om de meest ingewikkelde organellen te maken zonder dat daarin een eigen genetisch systeem verpakt hoeft te worden. Men heeft ook lang gedacht dat er bepaalde voordelen zouden zitten aan zo'n apart mitochondriaal genetisch systeem, zelfs als dit een heel inefficiënt systeem is dat maar voor weinig eiwitten codeert, maar van die ideeën is weinig overgebleven.

Het lijkt nu veel waarschijnlijker dat de oplossing voor dat wonderlijke mitochondriale genetische systeem, gelegen is in de beperkingen van het eiwit-adresseringssysteem. Nieuw gemaakte eiwitten in onze cellen krijgen een adreslabel, waaruit blijkt waar ze in de cel naar toe moeten. Mitochondriale eiwitten hebben een mitochondriaal adreslabel dat herkend wordt door mitochondriën die het bijbehorende eiwit opnemen. Het blijkt nu dat een aantal van de eiwitten, die gecodeerd worden door mitochondriaal DNA, slecht geschikt zijn voor transport. Het zijn, bij wijze van spreken, poststukken met ongebruikelijke afmetingen, die niet door de normale mitochondriale brievenbus zijn te krijgen. De natuur is er niet in geslaagd om door trial en error dit importprobleem op te lossen, waardoor het mogelijk werd om ook de laatste eiwit genen van het mitochondriaal DNA over te brengen naar de kern.

Dit is dus wat ik bedoelde, toen ik schreef dat de natuur helemaal niet zo perfect is, als je bij oppervlakkige beschouwing zou denken. De oorsprong van mitochondriën uit endosymbiotische bacteriën heeft de cel een onmisbare energiecentrale gegeven die uitstekend werkt. Zouden wij echter vandaag die cellulaire energiecentrale moeten ontwerpen, dan zouden we nooit het ingewikkelde systeem van een mitochondriaal genetisch systeem inbouwen. De reden dat dit inefficiënte systeem nog bestaat is een evolutionaire bottleneck. Bij de stroomlijning van mitochondriën zijn mitochondriale genen overgebracht naar de kern maar bij het overbrengen van de laatste genen is er iets misgegaan. De eiwitten, die door die genen werden gecodeerd, bleken slecht hun plek in het mitochondrion te vinden en vandaar dat wij zijn opgezadeld met de huidige inefficiënte manier van vorming van mitochondriën.

Dat mitochondriale genetische systeem is niet alleen inefficiënt, maar helaas ook kwetsbaar. Afwijkingen in het mitochondriaal DNA behoren tot de meest voorkomende aangeboren stoornissen bij de mens en dat voor die miserabele 13 genen. Al 25 jaar geleden voorspelde ik in een wetenschappelijke publikatie dat superman geen mitochondriaal DNA heeft, maar een betere oplossing heeft gevonden voor de biosynthese van mitochondriën dan de natuur tot nu toe heeft uitgewerkt. Daar sta ik nog steeds achter en dat kan ik niet van alles zeggen dat ik 25 jaar geleden heb geschreven.