Een gen voor links of voor rechts

In kippe-embryo's zijn genen ontdekt die de asymmetrie bepalen. Manipulatie daarvan laat het hart links of rechts liggen.

Hoe je ook naar ze kijkt, mensen zijn asymetrisch. Je hart zit aan de linkerkant, en je lever aan de rechterkant. Waarom is dat zo? Mensen functioneren immers ook perfect als de organen in spiegelbeeld liggen. Dat blijkt uit het feit dat een op de 10.000 mensen zo is geboren, zonder daar last van te hebben. Maar hoe komt het dan dat al die anderen hun hart aan de linkerkant hebben?

Ontwikkelingsbiologen, werkzaam aan de Harvard Medical School, hebben twee genen in kippen ontdekt die hen kunnen helpen de oorsprong van asymmetrie in mensen en andere gewervelde dieren te begrijpen. De onderzoekers, Cliff Tabin en collega's, beschreven onlangs in het Amerikaanse blad Cell (8 sept.) hoe ze de genen isoleerden uit kippe-embryo's van één dag oud. Door de genen en hun eiwitprodukten te manipuleren, wisten Tabin en collega's het kippe-hart te laten groeien in een willekeurige oriëntatie, half van de keren aan de linkerkant, en half van de keren aan de rechterkant van het embryo. Hiermee toonden ze aan dat deze genen betrokken zijn bij de vorming van het hart aan de linkerkant.

Ontwikkelingsbioloog Lewis Wolpert van de afdeling Anatomie op de Universiteit van Londen, noemde de ontdekking 'geweldig'. Volgens hem waren dit 'de eerste genen, betrokken bij links-rechts asymetrie, die ooit zijn beschreven'. Daarom vormen ze 'een machtig hulpmiddel voor verder onderzoek'. Levin en Tabin identificeerden de genen met de biologische techniek 'in situ hybridization', een techniek waarbij men onbekend DNAopspoort door het te laten binden aan bekende stukjes DNA. De genen blijken slechts zichtbaar aan één kant van het embryo, en alleen tegen het eind van de eerste dag van de embryo-ontwikkeling, lang voordat het hart zelf wordt gevormd.

Links-rechts asymmetrie vormt een interessant probleem voor ontwikkelingsbiologen omdat het geen duidelijke functie lijkt te hebben. Dat is wel zo met de voorkant en de achterkant. Bij elk organisme dat gecompliceerder is dan een amoebe, zijn dit de kanten die het eerst voedsel of vijanden ontmoeten. Maar, zoals ontwikkelingsbiologen wel zeggen, links en rechts hebben geen 'intrinsieke betekenis'.

Toch lijkt de evolutie zich veel moeite te troosten om te verzekeren dat organen niet de ene keer rechts zitten, en de andere keer links. 'Dat confronteert ons met een aantal kwellende vragen rond asymmetrie', zegt Tabin's 26-jaar oude promovendus Mike Levin, die de ontdekking deed: 'Waarom is er eigenlijk asymmetrie? Doet de natuur al die moeite omdat het ergens belangrijk voor is of is symmetrie louter een neveneffect van andere processen?'

Tabin's ontdekking zal het onderzoekers makkelijker maken dit uit te vinden. De onderzoekers kunnen nu de twee eiwitprodukten van de geïndentificeerde genen gebruiken als probes (moleculen die binden aan het onbekende molecuul), om te zoeken naar nog vroegere signaaleiwitten die het hart vertellen welke kant ze moet zoeken. Zo kunnen ze achterhalen wat het proces in gang zet. Tabin: 'Het vroegste signaal kan komen van de moederkip, die het embryo vertelt welke oriëntatie het moet kiezen in het ei. Maar het kan ook zijn dat alle informatie zit in de genetisch materiaal van het embryo zelf'.

Van hogere organismen zoals muizen en mensen, denkt men al lang dat rechts-links asymmetrie een genetische basis heeft. Twee jaar geleden vonden onderzoekers verschillende mutaties in muizen, welke afwijkingen veroorzaken in de normale symmetrie. Een enkele mutatie maakt dat de helft van de nakomelingen van de gemuteerde muis, de organen in spiegelbeeld heeft; een tweede mutatie leidt ertoe dat bij alle nakomelingen de organen omgekeerd in het lichaam liggen. Dit typen afwijkingen wordt ook wel gevonden bij mensen, speciaal bij eeneiïge en Siamese tweelingen. Slechts zelden leiden zij tot gezondheidsproblemen, zoals een verhoogde kans op een hartaanval.

Daarentegen kan werkelijke symmetrie dodelijk zijn. Het komt wel voor dat één lid van een tweelingpaar is geboren met twee rechter- of twee linkerhelften. Dat kan leiden tot ernstige consequenties zoals twee rechter hartkamers of geen milt (die normaal links ligt). Tabin wil nu onderzoeken of dit syndroom kan worden verklaard uit een afwijkende verdeling van de twee eiwitten die hij heeft gevonden.

Tabin benadrukt dat hij nog niet heeft bewezen dat alle organismen dezelfde eiwitten gebruiken om links-rechts asymmetrie te bereiken. Experimenten in andere laboratoria spreken dit vooralsnog tegen. Zij tonen aan dat de expressie van een van de twee eiwitten, het sonic hedgehog-eiwit, niet asymmetrisch is muis en zebravis. Als dit eiwit, wat in het lichaam meerdere rollen vervult, ook was betrokken bij de links-rechts asymmetrie, zou je dit verwachten.

Tabin heeft hier twee verklaringen voor: de onderzoekers hebben de asymmetrische eiwitexpressie gemist. Het is namelijk maar heel even tijdens de ontwikkeling zichtbaar. Of er is werkelijk een ander mechanisme werkzaam in de andere organismen. Ontwikkelingsbioloog Wolpert voorspelt het eerste: 'Evolutie is lui. Als het eenmaal een goede techniek heeft gevonden, blijft het daarbij.'

Zowel het eiwit sonic hedgehog - genoemd naar een persoon in een populair computerspelletje - als het tweede eiwit, activin, zijn signaalmoleculen die worden uitgescheiden door bepaalde cellen in de embryo. Zij zorgen ervoor dat andere cellen groeien of differentiëren. Sonic hedgehog speelt meer dan een rol. Het wordt gebruikt om patronen te vormen in uiteenlopende strukturen waaronder insektenvleugels, poten en de rug; het bepaalt bijvoorbeeld waar vingers en tenen groeien. Het eiwit activin is geïdentificeerd als het sleutelmolecuul, dat cellen in kikkerembryo's vertelt wanneer ze het mesoderm (een belangrijke weefsellaag) moeten vormen.

Er zijn twee hoofdtherorieën die verklaren hoe asymmetrie zich ontwikkelt. Veel ontwikkelingsbiologen geloven dat het uiteindelijk mogelijk is om links-rechts asymmetrie te herleiden tot één 'handig' molecuul, dat in het embryo op een of andere manier wordt vastgezet in een bepaalde positie ten opzichte van de horizontale en verticale as van het embryo. Anderen denken dat een signaal van de moeder de oriëntatie bepaalt van het ontwikkelende embryo. Tabin's ontdekking zal het verder onderzoek hiernaar versnellen.