'Ik heb de naam dat ik agressief behandel'

De oncoloog prof.dr. H.M. Pinedo, onlangs onderscheiden met een belangrijke Europese prijs voor oncologie, beoefent wetenschap om zijn patiënten een individuele aanpak te garanderen.

Een tafelmodel diaprojector projecteert een grafiek met drie dalende curven. Op de verticale as zijn overlevingspercentages uitgezet, op de horizontale as staan jaren. De bovenste curve daalt met een paar sprongetjes binnen een jaar naar 90 procent. Ieder sprongetje is een overleden borstkankerpatiënte. De tweede curve zakt verder, stapsgewijs binnen anderhalf jaar naar iets meer dan 50 procent. De derde bereikt zelfs 40 procent.

Pinedo: “Ik zou graag weten hoe dit afloopt. Dit zijn de overlevingspercentages van drie kleine groepen vrouwen met grote borsttumoren, van meer dan vijf, soms wel tien centimeter diameter, maar zonder zichtbare uitzaaiingen. Locally advanced breast cancer is een vrij zeldzame vorm van borstkanker. Meestal zijn bij patiëntes die met een grote tumor bij de arts komen ook al uitzaaiingen zichtbaar op een scan. De patiëntes in dit experiment krijgen 4, 5 of 6 kuren chemotherapie voorafgaand aan operatie en bestraling. Het hoogste overlevingspercentage van 90 procent zie ik nu bij de groep die zes kuren kreeg. De groep met vier kuren scoort het slechtst, maar verschilt niet veel van de vrouwen die vijf kuren kregen.

“Als de kanker terug kwam, gebeurt dat in dit onderzoek meestal binnen 14 maanden na de operatie, en eigenlijk altijd door uitzaaiingen. Bij 13 van de 18 patiëntes die zes kuren kregen is die kritieke tijd nu gepasseerd. Als die curve over een paar maanden nog op 90 procent overleving zit, is dat een heel mooi resultaat. Dan moeten we proberen de aanpak te bewijzen in een grotere gerandomiseerde studie. We weten tot nu toe nog steeds niet goed hoe we deze patiëntes moeten behandelen. Zelfs in Nederland krijgen ze verschillende behandelingen: alleen opereren, of opereren en chemotherapie, of die combinatie en daarna nog bestralen. Toen een aantal jaren geleden bovendien bleek dat het bij verschillende soorten kanker gunstig was om chemotherapie te geven voordat de tumor operatief werd verwijderd. Wij gingen toen vooraf vier kuren vrij zware chemotherapie geven. Ik vroeg me echter af of dat voldoende was. In 1990 heb ik het protocol geschreven om het effect van 4, 5 en 6 kuren voor operatie en bestraling te bestuderen.”

Deze maanden moet blijken of de overleving zo hoog blijft. Daarnaast is in de vijf jaar die nu verlopen zijn de vraagstelling wetenschappelijk gezien interessanter geworden. Pinedo had in 1990, toen hij het protocol schreef, de simpele aanname dat er al onzichtbare microscopisch kleine uitzaaiingen waren die na zes zware kuren gesneuveld moesten zijn.

Maar gaat het bij deze grote borsttumoren zonder zichtbare uitzaaiingen misschien om tumoren die hun eigen uitzaaiingen klein houden?

Pinedo: “Folkman heeft vorig jaar bij muizen met Lewis-longtumoren aangetoond dat metastases pas gaan groeien als je de primaire tumor operatief verwijdert. Er is nu een eiwit geïsoleerd dat door de tumoren wordt uitgescheiden. Het eiwit zit in het bloed en beïnvloedt de metastases. Geef je een geopereerde muis serum dat werd afgenomen toen de tumor nog aanwezig was, dan blijven de metastases ook klein. Folkman heeft die factor angiostatine genoemd. De stof voorkomt dat er in de uitzaaiingen bloedvaatjes worden aangelegd. De gegevens van deze patiëntes heb ik met hem besproken en hij is ervan overtuigd dat iets als angiostatine er voor verantwoordelijk is. Wij laten nu binnenkort materiaal van onze patiëntes door Folkman op angiostatine onderzoeken en een medewerker van me gaat een jaar op zijn lab werken.”

Waarom is het voor dit soort onderzoek nodig om ook nog vrijwel dagelijks patiënten te spreken en onderzoeken? Schiet u wetenschappelijk gezien niet harder op als u de kliniek laat schieten en alleen labwerk doet?

“Nee, je moet er bij zijn. Je moet de patiënt zien en ook in het lab mee kijken, eventueel zelfs in de operatiekamer erbij zijn. Ik zal een voorbeeld geven. We hadden een patiënt met een uitgezaaide dikke-darmkanker. Die man had na enkele behandelingen nog uitzaaiingen in twee lymfeklieren. We waren toen bezig met een studie naar vinblastine, een middel dat celdeling remt, in combinatie met een calciumkanaalblokker, dat hier werd ingezet tegen kankercellen die zo zijn veranderd dat ze alle vreemde stoffen die binnenkomen er meteen weer uitpompen. Zulke kankercellen zijn resistent tegen chemotherapie. Met die combinatie van middelen werd de tumor kleiner bij deze patiënt. Op dat moment ging ik met een promovendus naar de patiënt om te vragen of we een van de slinkende klieren mochten weghalen. Hij moest daarvoor onder narcose. Hij gaf toestemming. Na de operatie werd in het lab het klierweefsel onderzocht. Een eerste onderzoek op aanwezigheid van resistente cellen in de klier liet inderdaad zulke cellen zien. Ongunstig voor de patiënt, want een resistente tumor heeft een slechte prognose, maar het was de goede therapie. Ik liet het weefsel nog eens beter bekijken, door een microscoop en met een kleurreactie op resistente cellen. Toen zagen we dat niet de tumorcellen resistent waren. Er lagen afweercellen in de buurt die aankleurden en die hadden in het eerste onderzoek met een grovere techniek de positieve reactie gegeven. Een half jaar later kwam de tumor terug. Ik gaf de patiënt nog een kuur, met alleen vinblastine, en vroeg de radiotherapeut hem vervolgens op de plaats van de klieren te bestralen. Deze man is de enige dikke-darmkankerpatiënt met metastase bij ons die drie jaar tumorvrij is. Als je zelf geen patiënten zou zien en vanuit het lab zou zeggen: we willen die klier wel eens zien, dan zou de behandelend arts zeggen: dat is onzin, die klier slinkt toch? Hij zou aanvoeren dat het niet gebruikelijk is om een patiënt die het al zo zwaar heeft nog te gaan opereren. Maar nu kon ik de chirurg overtuigen en bij deze patiënt leidde het ertoe dat we hem nog een keer aan vinblastine en bestraling durfden blootstellen.”

U combineert lab en kliniek omdat u dan meer grip op de tumor krijgt. Is er behalve een motivatie om met tumoren te werken ook een motivatie om met kankerpatiënten te werken?

“Je kunt ontzettend veel bereiken voor kankerpatiënten. Je moet niet snel tevreden zijn bij de behandeling van kankerpatiënten. Er wordt in het algemeen aangenomen dat als er metastases zijn de patiënt niet te genezen is. Vooral als de aantoonbare uitzaaiingen na een paar behandelingen resistent zijngeworden tegen chemotherapie. Maar misschien moeten we daar anders tegen aan kijken. Ik ga er een van mijn onderzoeken dan ook van uit dat je het met chemotherapie alleen niet redt. Na afloop van de kuren moet je de chirurg of de radiotherapeut erbij halen om de resterende resistente cellen te verwijderen. De hypothese is dan dat de microscopische uitzaaiingen geen resistente cellen bevatten, maar dat grotere uitzaaiingen die kans wel lopen. Zo had ik laatst een borstkankerpatiënte die opnieuw tumor kreeg op de plaats waar haar borst had gezeten. Zij kreeg een hoge dosis chemotherapie en daarna was er op de MRI niets meer te zien, hoewel de tumor eerst anderhalve centimeter groot was. Ik drong aan bij de chirurg: haal het gebied waar de tumor heeft gezeten weg. De patholoog-anatoom die het uitgenomen weefsel onderzocht vond nog steeds tumorcellen in het uitgenomen weefsel, tot bijna bij het snijvlak. Het was al de derde keer dat die patiënte recidiveerde. Dan ga je zelf door de microscoop kijken en dan zie je die kankercellen zitten en dan komt het moeilijke moment. Ga je dan door? De huid over de borstkas zat al strak. Ze was al twee keer geopereerd en nabestraald. Ik heb met de plastisch chirurg overlegd en hem gevraagd het hele gebied schoon te maken en daar een lap vanuit de rug op te leggen. Ze heeft tegelijkertijd haar andere borst laten weghalen. Ik denk dat ze een goede kans maakt.”

Maar willen alle patiënten zo'n behandeling? Of komen patiënten vooral bij U omdat ze alle mogelijkheden willen benutten en zwaar behandeld willen worden?

“Ik heb de naam dat ik agressief behandel, maar ik heb een heleboel mensen op de poli bij wie ik zeer terughoudend ben. Als ik denk dat er een kans is op genezing, dan ben ik heel agressief, maar als die kans er niet is, houdt het op en gaan we over op een mildere palliatieve behandeling. Als de patiënt niet meer te genezen is moeten we, als oncologen, veel minder agressief zijn, omdat we er ook kwaad mee kunnen doen. Bij palliatie denk ik niet aan niks doen, maar bijvoorbeeld aan het operatief weghalen van een metastase die op een ongelukkige plaats zit en bijvoorbeeld de urine-afvloed belemmert. Om daarna de patiënt dan weer een tijdje te laten gaan.”

Een groot deel van de euthanasiediscussie gaat over kankerpatiënten. Mensen die om euthanasie vragen klagen over het verlies van waardigheid en in mindere mate over pijn.

“Meestal kun je die klachten bestrijden. Een van de problemen bij de behandeling van kanker is dat wij bang zijn om pijnstillers hoog genoeg te doseren. Terwijl je tegenwoordig hele goede morfine-achtige middelen hebt, waar de patiënt goed mee vooruit kan. De ouderwetse arts zag morfine als een therapie vlak voor het overlijden. Maar je kunt een patiënt een jaar of langer zonder veel problemen op een oraal morfinepreparaat houden.”

“Iets anders is dat een arts een kankerpatiënt moet kunnen motiveren. Je kunt een patiënt vreselijk in elkaar laten klappen met een somber bericht. Vanaf het eerste bezoek kun je zeggen: je geneest niet, maar over drie maanden ben je er nog. Maar je moet blijven eten en zorgen dat je op de been blijft en je moet niet in bed gaan liggen als je straks thuis komt. Want dan raak je in een neerwaartse spiraal. En deze heel simpele aanpak werkt vaak.”

Is de beslissing tussen genezing en palliatie altijd iets wat van de tumor afhangt, of telt ook de patiënt mee? Hoe groot is eigenlijk de overlap tussen die twee therapievormen?

“Je moet open met de patiënt bespreken waarom je een van de twee kanten uit wilt gaan. Ik denk dat bij gemetastaseerde tumoren het uitgangspunt moet zijn dat als de tumor niet echt goed reageert, je dan een stapje terug doet. Verder geloof ik sterk in de individuele aanpak. En het klinkt misschien vreemd, maar als je veel aan het lab gekoppelde research doet, is die individuele aanpak makkelijker dan wanneer je deelneemt in grote over veel klinieken gespreide onderzoeken met strikt protocollaire behandelingen. Met die grote studies die tegenwoordig in Europees verband van de EORTC worden georganiseerd doe ik alleen mee als ik mij kan vinden in de vraagstelling. Ik moet met overtuiging kunnen participeren.”

Hoeveel van kankerpatiënten van uw afdeling doen mee in een onderzoeksprotocol?

“Ongeveer de helft.”

Op het tweejaarlijkse Europese congres voor klinische oncologie in Parijs waren begin deze maand twee meningen te horen over clinical trials. De ene hield een oproep in: minder dan 5 procent van de Europese kankerpatiënten neemt deel aan clinical trials en dat is te weinig. De andere was: er zijn op dit moment te veel clinical trials.

“Ik sluit me bij de laatste mening aan: er zijn veel onvoldoende doordachte trials, te veel trials om de trials.”

Waardoor ontstaan die?

“Doordat nieuwe middelen onderzocht moeten worden bij tumorsoorten, stuk voor stuk.”

Omdat de industrie er belang bij heeft?

“Ja, maar ook omdat onderzoekers aan de oplossing van het kankerprobleem willen werken. Ter verdediging van trials moet ik zeggen dat een patiënt, waar in Europa hij ook wordt behandeld, hij beter af is als hij in een trial zit.”

Op het congres in Parijs klonk een roep om grotere trials, met meer bewijskracht. Maar de critici voerden aan dat grotere trials alleen nodig zijn om kleinere verschillen aan te tonen. Er is veel onderzoek, maar de stapjes vooruit worden steeds kleiner. Is dat niet een verontrustende ontwikkeling?

“Een middel moet zich in een trial van beperkte omvang kunnen bewijzen. Ik zoek het in de goede middelen. Er zijn nu een paar interessante middelen die op het punt staan in de kliniek te komen.”

In Parijs zei de directrice oncologie Joanne Horobin van Rhône-Poulenc Rorer dat door nieuwe medicijnen kanker op termijn verandert van een dodelijke ziekte in een chronische ziekte.

“Ik denk dat dat over tien tot twintig jaar zo zal zijn. Maar bedenk wel dat het een dure chronische ziekte zal zijn. We hebben meer artsen nodig, meer behandelcentra, meer operatiekamers.”

Veel moderne onderzoeken behelzen intensieve behandelingen en zullen erg duur zijn als ze voor veel patiënten in de dagelijkse praktijk beschikbaar komen. De prijzen van kuren voor borsttumor variëren nu al, werd op het congres gezegd, van 80 dollar tot 25.000 dollar. Denkt u dat het ook in de oncologie tijd wordt voor een discussie over de balans tussen kosten en baten?

“Laat ik als voorbeeld nemen het protocol voor locally advanced breast cancer waar we het net over hadden, met die zes zware kuren chemotherapie en dan een operatie en bestraling. De oude situatie is dat uit zo'n groep na vier behandelingen 40 tot 50 procent van de patiënten binnen vijf jaar sterft. Als je 90 procent geneest, heb ik geen enkele moeite om dit onderzoeksprotocol tot de dagelijkse praktijk te verheffen, hoewel het erg duur is. In oude situatie geneest de helft van de patiëntes. De andere helft sterft binnen drie jaar. Die krijgt verzorging, die krijgt een taxolbehandeling en pijnbestrijding. De patiëntes worden misschien een paar keer opgenomen voor complicaties. Vooral hun laatste jaar is ontzettend duur. Terwijl je in de genezen patiëntes kort investeert. Kijk, als het om curatie gaat is een hoge effectiviteit altijd ten faveure van je nieuwe therapie, wat het ook kost. Tenminste we moeten aannemen dat je het op prijs stelt dat we mensen laten overleven. Als je daar aan gaat twijfelen kunnen we beter stoppen met het kankeronderzoek.”

De huid over de borstkas zat al strak. Dan ga je zelf door de microscoop kijken en dan zie je die kankercellen zitten en dan komt het moeilijke moment: ga je door?

Resistente tumoren

Oncoloog prof.dr. H.M. Pinedo kreeg op 3 november de Steiner Award - groot 400.000 Zwitserse franken - uitgereikt voor de brug die hij heeft geslagen tussen laboratorium en kliniek, en voor zijn onderzoek naar kankercellen die niet meer op chemotherapie reageren. Bij vrijwel alle kankerpatiënte met grote inoperabele of onbestraalbare lokale tumoren of met uitzaaiingen komt na een aantal chemotherapiekuren het moment dat de tumor niet meer reageert. De tumor is resistent geworden tegen chemotherapie, en zal vanaf dat moment alleen nog maar groeien en de dood van de patiënt veroorzaken. Eind jaren zeventig werd in gekweekte cellijnen in het laboratorium één van de mogelijke oorzaken van resistentie gevonden: een membraanpomp pompte alle vreemde verbindingen die de cel in kwamen onmiddellijk weer naar buiten. En dan vooral vreemde verbindingen van natuurlijke oorsprong. De meest effectieve chemotherapeutica zijn meestal afgeleid van zeer giftige natuurlijke verbindingen.

De membraanpomp is opgebouwd uit het eiwit P-glycoproteïne (Pgp) dat door het celmembraan heen steekt. In de groep van Pinedo aan de Vrije Universiteit is vanaf begin jaren tachtig uitgebreid onderzoek gedaan naar de werking van de pomp, de mogelijkheden om hem stil te leggen en de herkomst ervan. Pgp is niet typisch een produkt van kankercellen, maar blijkt van nature in enkele menselijke weefsels voor te komen, vooral in cellen die cortisol en enkele gerelateerde hormonen produceren en afscheiden. Pgp is een pomp van steroïdenhormonen en geeft, als het op het pompprioriteiten aankomt, ook de voorkeur aan die hormonen. Hierdoor ontstond de mogelijkheid om het pompen van chemotherapeutica te blokkeren door gelijktijdig een hoge dosis te geven van een verbinding die Pgp liever pompt. Cyclosporine is zo'n verbinding, en ook de calciumkanaalblokker verapamil, bekend als middel tegen de hartkwaal angina pectoris, blokkeert de pomp van Pgp. En ook het al jaren tegen sommige tumoren ingezette dexamethason voorkomt dat andere stoffen de cel uit worden gepompt.

Dit waren allemaal bevindingen in de reageerbuis. Teleurstellend was dat kankerpatiënten nauwelijks profiteerden als er pomp-inverters aan hun chemotherapie-cocktail werd toegevoegd. Misschien, schrijven Pinedo en zijn medewerker G. Giaccone in een commentaar dat op 23 november in The New England Journal of Medicine is gepubliceerd, komt dit wel omdat de Pgp het in vivo al druk genoeg heeft met het pompen van allerlei produkten van de tumorcel. Deze conclusie kan het einde betekenen van Pgp als belangrijke oorzaak voor resistentie voor chemotherapie in de kliniek. Maar het blijft nog steeds zo dat snelgroeiende en makkelijk uitzaaiende, agressieve tumoren vaak veel meer Pgp bevatten dan tumoren die de patiënt minder snel ten gronde richten. Pinedo en Giaccone speculeren in hun commentaar op de nieuwe functie van Pgp: misschien pompt Pgp groeifactoren die ingroei van de tumor in naastliggend weefsel en de vorming van uitzaaiingen vergemakkelijken.