KAAKKLEM

Dramatisch is het ziektebeeld dat door de tetanusbacterie wordt veroorzaakt. In oude medische boeken zijn ze nog te vinden: de soldaat die als een halve hoepel op hielen en hoofd rust; de spastische baby stervend aan tetanus. In ontwikkelingslanden gaan er nog steeds zo'n half miljoen pasgeborenen per jaar dood aan deze infectie.

Onsteriel afbinden van de navelstreng is dan de oorsprong van de infectie. De tetanusbacterie is een rare: hij groeit alleen goed zonder zuurstof, dat wil zeggen op dood weefsel. Vandaar de associatie met slagvelden, restjes navelstreng, roestige spijkers en verkeersongevallen. Eenmaal binnen doet de bacterie zijn best om zijn hele gastheer in dood weefsel om te zetten, zodat hij zich rustig kan vermenigvuldigen. Daartoe maakt de bacterie een toxine, dat zenuwen uitschakelt. Bij uitschakeling van zenuwen denkt men meestal aan uitval van spieren, aan paralyse. Bij tetanus gebeurt het tegenovergestelde: de spieren spannen aan en kunnen niet meer verslappen. Een verwante bacterie, de botulinum-bacterie, maakt net zo'n soort toxine, maar bij botulisme zijn de patiënten juist slap, ze kunnen hun spieren niet meer aanspannen.

Dat zit hem in de zenuwen, die door het toxine worden uitgeschakeld. Bij het botulinum toxine is dat de zenuw die in direct contact is met de spier en deze aan laat spannen. Als die zenuw niet werkt, blijven de spieren slap. De patiënt is geparalyseerd. Het tetanus toxine werkt één trap hoger, in het ruggemerg. Daar zitten zenuwen die de werking van de spierzenuwen remmen, zodat die spieren niet blijvend aanspannen. Het zijn deze remmende zenuwen, die het tetanustoxine uitschakelt. Daardoor raken de spierzenuwen overprikkeld, zodat spierspasmen ontstaan, de tetanus of kaakklem, zoals de Nederlandse naam luidt. In de afgelopen jaren is grotendeels duidelijk geworden hoe de tetanus en botulinum toxines de prikkeloverdracht door zenuwen lam leggen. Zoals meestal zijn het de vorderingen in het fundamentele onderzoek, die de oplossing hebben gebracht. Pas als je in detail weet hoe prikkels worden overgedragen van zenuw op zenuw en van zenuw op spier, kun je bepalen welk onderdeeltje van die complexe machinerie door het toxine wordt uitgeschakeld. Zenuwen werken min of meer als elektrische bedrading, maar als het signaal aan het eind van de zenuw, moet worden overgedragen op een andere zenuw ontstaat een probleem.

De elektrische impuls kan niet rechtstreeks overspringen op de ontvangende cel, maar moet eerst worden omgezet in een chemische boodschap, die naar de ontvangende cel diffundeert. De ontvangende cel heeft receptoren, die de boodschap oppikken, waarna de cel in actie komt. Om snel te kunnen reageren heeft de zenuwcel een voorraad chemische boodschappen opgeslagen in blaasjes dicht bij het eind van de cel. Als er een elektrische impuls door de zenuw gaat, worden die blaasjes aangezet om te versmelten met de celmembraan en hun inhoud naar buiten te legen. Die versmelting vereist dat de blaasjes dicht tegen de celmembraan worden aangesjord. Dat gebeurt door een drietal eiwitten, die pas kort geleden zijn ontdekt. Die eiwitten fungeren als een soort touwen, die aan blaasjes en aan de celmembraan kunnen hechten en die twee structuren aan elkaar kunnen bevestigen. Die eiwit-touwen zijn essen- tieel voor de prikkeloverdracht. Zonder die drie touwen kunnen de blaasjes hun inhoud niet naar buiten brengen en blijft prikkeloverdracht naar de volgende cel uit. Dit klinkt als een moeizaam proces, maar in de praktijk verloopt het bliksemsnel. De totale tijd, die gemoeid is met een prikkeloverdracht van een zenuw naar een spier is maar een duizendste seconde. Als u nu deze krantepagina omslaat, geërgerd door zoveel ingewikkelde biochemie, zijn daar tenminste 10 miljard zenuwuiteinden bij betrokken, die ieder zo'n 10 blaasjes laten fuseren met de celmembraan. Ieder blaasje bevat rond 10.000 boodschappermoleculen.

Totaal komen er bij het omslaan dus meer dan 1015 (een miljoen maal een miljard) boodschapper moleculen vrij. Dat alles binnen één seconde. U kunt meer dan u wist. De natuur maakt fenomenale schakelingen. Waar gaat dit nu fout in aanwezigheid van tetanus of botulinum toxine? Deze toxines zijn opgebouwd uit drie onderdelen, A, B en C. Onderdeel A zorgt dat het toxine bindt aan het zenuwuiteinde, onderdeel B zorgt dat het toxine door de membraan naar binnenkomt en onderdeel C doet het vuile werk, dat uiteindelijk de patiënt ombrengt. Onderdeel C is namelijk een eiwitsplitsend enzym dat in staat is om een van de eiwit-touwen, die het blaasje met boodschappen aan de celmembraan moeten binden, door te knippen. Eén knip is voldoende om deze hele complexe machinerie onklaar te maken. Daarmee is eindelijk verklaard hoe deze neurotoxines de prikkeloverdracht blokkeren en waarom deze toxines zo efficiënt werken. Eén eiwit knippend enzym kan namelijk duizenden eiwitten knippen. Experimenteel is aangetoond dat minder dan 10 toxine-moleculen nodig zijn om alle eiwit-touwen door te knippen in een zenuwuiteinde. Vandaar dat lage concentraties toxine voldoende zijn om de geïnfecteerde gastheer te doden.

Dit lijkt nog redelijk simpel, maar dat komt omdat ik van alles weglaat. Hoe komt bijvoorbeeld dat toxine op de plaats van de misdaad? Bij het botulinum toxine is dat nog vrij eenvoudig: de spier is geïnfecteerd en de zenuw, die de spier bedient, zit dus vlakbij de bacterie. Het tetanus toxine daarentegen moet echter het ruggemerg zien te bereiken, dat vanuit een geïnfecteerd paardebeen zo'n twee meter weg is. Het toxine volbrengt dat kunststuk door gebruik te maken van de motorische zenuwen, die de beenspieren aansturen. Het toxine dringt daarin binnen en hecht zich dan aan transportblaasjes, die van het zenuwuiteinde de hele zenuw langs teruggaan naar het zenuwlichaam dat in het ruggemerg ligt. Daar weet het toxine de motorische zenuw te verlaten en één van de remmende zenuwen binnen te dringen. De details van deze odyssee zijn nog niet allemaal opgehelderd, maar dat het zo in zijn werk gaat, staat wel vast. Ook die precieze knip in één enkel eiwit molecuul is geen sinecure. Ons lichaam zit vol eiwitten, die allemaal dezelfde bouwstenen bevatten. In het ene eiwit zijn die bouwstenen in een andere volgorde gerangschikt dan in een ander eiwit, maar toch lijken eiwitten erg op elkaar.

Het is dus een sterk staaltje dat zo'n toxine tussen duizenden verschillende eiwitten in een zenuwuiteinde, dat ene eiwit-touw weet te vinden en te knippen. Daarbij heeft de bacterie ook nog te rekenen met de variabiliteit van de gastheren. In de loop van de evolutie treden er veranderingen op in de eiwit-touwen, die de blaasjes tegen de membraan sjorren. De plaats waar het toxine mensen-touw knipt, ziet er bij de rat net iets anders uit, zodat het toxine niet meer knipt. De rat is resistent tegen tetanus. Er treedt ook selectie op: daar waar tetanus of botulisme een belangrijke doodsoorzaak wordt, zullen individuen met eiwit-touwen, die niet geknipt kunnen worden, in het voordeel zijn. Bacteriën zijn echter niet voor één gat te vangen. De botulinum bacterie en verwante bacteriën hebben een grote diversiteit aan toxines ontwikkeld. De ene bacteriestam produceert een toxine B, dat precies knipt waar tetanus toxine knipt. Een andere stam maakt echter een toxine D dat elders in hetzelfde eiwit-touw knipt. Toxine A knipt in een tweede touw; toxine C in een derde. Aangezien alle drie de eiwit-touwen nodig zijn voor de prikkeloverdracht, is er altijd wel een bacteriestam, die in staat is om verlammingen te geven. Ingewikkeld? Uiteraard; de natuur heeft 3,5 tot 4 miljard jaar de tijd gehad om goedwerkende oplossingen voor complexe problemen te vinden en die oplossingen zijn simpel in grote lijn, maar nooit in detail.

Is deze kennis ook toepasbaar? Zeker. Medisch-biologisch onderzoek, hoe fundamenteel ook, is nooit een spel zonder rendement. Ook in dit geval zijn er toepassingen. Het gezuiverde botulinum toxine wordt bijvoorbeeld al lokaal ingespoten bij ziekten met verhoogde spierspanning. Nu bekend is hoe deze toxines werken, kan men echter ook denken aan remmers van het knip-enzym dat de fatale knip maakt. Enzymen, die een beetje lijken op het toxine knip-enzym, komen ook bij de mens voor. Een voorbeeld is het enzym dat een voorstadium van de bloeddrukverhogende stof angiotensine kan omzetten in het actieve angiotensine. Remmers van dit enzym, zoals captopril, worden als bloeddrukverlagende middelen bij de mens gebruikt. Captopril remt ook de knip activiteit van het tetanus toxine, maar niet voldoende voor klinische toepassing. Het moet echter mogelijk zijn om nieuwe middelen te ontwikkelen, die lijken op captopril, maar die beter passen op het toxine knip-enzym, zodat dit wel volledig wordt geremd. Toepassing genoeg voor zo'n middel: er gaan ieder jaar nog altijd honderdduizenden mensen dood aan tetanus. Uiteraard blijft steriel afbinden van de navelstreng en vaccinatie te prefereren. Voorkómen is beter dan genezen. Door systematische vaccinatie komt in Nederland tetanus ook bijna niet meer voor. Maar waar het voorkómen mislukt, is het prettig als er ook nog een geneesmiddel achter de hand is.