De genetica van Billy Turf

Niet elk pondje komt door het mondje. Veel dikke mensen springen zuinig met hun calorieën om, of hebben vetcellen die snel vet opslaan, maar het moeizaam afstaan. De verschillen zijn terug te voeren op de genen.

Op de voorpagina's verscheen deze zomer het bericht dat dikke muizen gewicht verliezen als ze met het eiwit leptine worden ingespoten. Voor veel dikke mensen was dit geen komkommernieuws: het gaf uitzicht op geneesmiddelen die vetplooien bestrijden. De onderzoekers hebben inmiddels een volkswijsheid bevestigd: er zijn mensen die alles kunnen eten en nooit dik worden, maar anderen hoeven maar naar een gebakje te kijken of de pondjes zitten er al aan.

Acht tot twintig genen, denken de onderzoekers, hebben invloed op de aanleg om dik te worden. Het zijn de genen die coderen voor enzymen en hormonen die de afbraak en opbouw van vet in onze vet- en spiercellen regelen en die aan onze hersenen doorgeven of we ons hongerig voelen. Vetzucht wordt hiermee een erfelijke ziekte.

Het eiwit leptine was de eerste grote vondst. De informatie ervoor ligt op het ob-gen, de afkorting van obese gene (vetzuchtgen). De afwezigheid van dat gen veroorzaakt de extreme vetzucht in een muizenstam die al sinds de jaren vijftig als snel-vettend proefdier leverbaar is. Eind vorig jaar werd het ob-gen gevonden op muizechromosoom 6 (Nature, 1 dec 1994). Het gen codeert voor een eiwit van 167 aminozuren dat als hormoon werkt. Het hormoon wordt uitgescheiden door vetcellen, waarschijnlijk als die vinden dat ze vol genoeg zijn. De eetlust moet dan afnemen.

In ratten bereikt de leptineconcentratie een maximum zes uur nadat ze 's avonds wakker zijn geworden en zijn gaan eten (Nature, 12 okt). Waarschijnlijk onderdrukt leptine de eetlust wanneer het aan een receptor bindt in de hypothalamus in de tussenhersenen. De mens heeft een ob-gen dat weinig verschilt van dat van de muis en ook bij de mens circuleert leptine in het bloed.

Na de vondst van het gen was de vraag wat er gebeurt als de ob-gen-missende muizen leptine krijgen. Drie artikelen over leptine verschenen op 27 juli in Science. In de nieuwsgolf die volgde werd gespeculeerd dat de vermageringsmarkt open zou liggen als eenmaal in plaats van een leptine-injectie een leptinetabletje was ontwikkeld.

Inmiddels is de vreugde wat getemperd. Dikke muizen worden mager van leptine, maar de conclusie dat dikke mensen ook zo reageren, was te snel getrokken. De meeste dikke mensen maken, in tegenstelling tot de dikke muizen, zelf meer dan genoeg leptine in hun vetcellen. Onderzoekers van het Zweedse Karolinska instituut schreven in het septembernummer van Nature Medicine dat in het vetweefsel van dikke mensen juist hoge doses leptine aanwezig zijn.

Voedingshoogleraar dr. Wim Saris van de Rijksuniversiteit Limburg: 'De muizen met het spectaculairste gewichtsverlies door leptine behoorden tot de ob-muizen, die het gen missen om leptine te maken. Bij mensen ligt het probleem dus ergens anders, want we weten nu dat die meestal voldoende leptine in hun bloed hebben. Het lijkt erop dat de boodschap die leptine van de vetcellen naar de hersenen moet overbrengen bij mensen niet aankomt, of niet wordt verwerkt.'

Dikke mensen lijken meer op een andere muizenstam, de db-muis (van diabetes, suikerziekte) waarvan de individuen in de loop van hun leven langzaam te dik worden en dan diabetes krijgen. Die muizen hebben, is sinds kort bekend, ook veel leptine in hun bloed. Verwacht wordt dat het genetisch defect van deze db-muis in de leptinereceptor ligt.

Saris was eind juli op een conferentie over voeding en vetzucht in Copper Mountain (Colorado). Daar waren ook de drie onderzoekgroepen vertegenwoordigd waarvan die week de artikelen over leptine in Science verschenen. Saris: 'Ze wisten van elkaar niet wat er in die publikaties stond en ze mochten het ook nog niet zeggen. Op dinsdag hief Science het embargo op dat tot vrijdag op de artikelen zou rusten. Een beursanalist had een van de laboratoriummedewerkers informatie ontfutseld en een analyse gepubliceerd. Daarna barstten de discussies los.'

De zwijgzaamheid zal ook zijn ingegeven door de commercie rond het vetstofwisselingsonderzoek. Het nog jonge biotechnologisch-farmaceutische bedrijf Amgen heeft de rechten op het leptinepatent van Rockefeller University voor 20 miljoen dollar gekocht. Het is veruit het hoogste bedrag dat ooit voor de toepassing van een menselijk gen is betaald. Maar Hoffmann La Roche is minstens zo betrokken bij het leptine-onderzoek. Toen Science verscheen schoten de koersen van Amgen en Hoffmann La Roche omhoog.

Volgens Saris werkt de farmaceutische industrie in stilte aan medicijnen tegen vetzucht. Saris: 'Vetzucht wordt tot nu toe een beetje buiten het medisch circuit gehouden. Het wordt in Europa vooral in esthetische termen beschreven, nauwelijks als medisch probleem. Dat komt vooral doordat er geen medicijnen zijn. Toch besteden we vijf procent van de kosten van de gezondheidszorg aan ziekten die het directe gevolg zijn van overgewicht. Dat is meer dan diabetes kost, terwijl hart- en vaatziekten beslag leggen op acht procent van het budget. Eén op de twintig mensen heeft ernstig overgewicht. Hun queteletindex - het lichaamsgewicht in kilo's gedeeld door het kwadraat van de lichaamslengte in meters - is hoger dan 30. Een op de vier mensen heeft matig overgewicht, met een quetelet boven de 25. Niet al die mensen moeten afvallen. De moderne opvatting is dat het uiteindelijk gezonder is om op gewicht te blijven dan om vermageringspogingen te doen. Maar wie een extra risico loopt - suikerziekte of een hartziekte - doet er goed aan gewicht te verliezen als de queteletindex boven de 27,5 komt.'

In onderzoek zijn drie typen medicijnen: de eetlustremmers, de verbruiksregelaars en de opnameremmers. Eetlustremmers onderdrukken het hongergevoel. Ze worden uitgescheiden als het lichaam vindt dat de voorraad koolhydraten en vetten groot genoeg is om het een tijdje uit te zingen. Waarschijnlijk behoort leptine, het eiwit waar dikke muizen mager van worden, tot de eetlustremmers. Saris: 'Maar leptine doet waarschijnlijk meer. De muizen die het kregen aten niet alleen minder, maar verbruikten ook meer calorieën. In dat opzicht lijkt leptine ook wel een verbruiksregelaar.'

Tot de verbruiksregelaars behoort traditioneel amfetamine, dat vet vrijmaakt. In de Verenigde Staten zijn enkele amfetamine-achtige stoffen die bij het lijnen behulpzaam zijn als medicijn geregistreerd. In hoge dosering hebben ze vervelende bijwerkingen. In Nederland zijn geen amfetaminen als vermageringsmiddel geregistreerd, maar komen amfetamine-achtige stoffen zoals efedrine wel voor in vermageringspreparaten. Belangrijke verbruiksregelaars zijn ook adrenaline en noradrenaline, stoffen die invloed hebben op de vetopslag en -afbraak.

De derde groep wordt gevormd door de opnameremmers. Deze verhinderen dat de darmen vet opnemen. Saris: 'Het onderzoek spitst zich toe op de eetlustremmers en de verbruiksregelaars, maar in de categorie van de opnameremmers komt binnenkort iets op de markt. Orlestat van Hoffmann La Roche remt in de darm de splitsing van vetten in vetzuren en glycerol. Alleen vetzuren worden via de darmwand in het bloed opgenomen, vet nauwelijks. Het effect is dat er meer vetten in de ontlasting achterblijven. Gebruikers van Orlestat krijgen daardoor in lichte mate last van steatorroe, diarree door een te hoog vetgehalte in de ontlasting. Het middel kan daarom maar beperkt worden ingezet.'

Adrenaline en noradrenaline zijn twee verbruiksregelaars waar veel onderzoekers zich op richten, vooral omdat deze een directe invloed op de vetsplitsing in de vetcellen hebben. Het zijn weliswaar belangrijke verbruiksregelaars, maar ze hebben een te algemene werking om zelf als medicijn tegen vetzucht te worden ingezet. Adrenaline versnelt ook de hartslag en vernauwt de bloedvaten. Het onderzoek is er daarom op gericht om het mechanisme van de vetstofwisseling te ontrafelen.

In het menselijke energieverbruik worden twee componenten onderscheiden. Het obligate energieverbruik vindt plaats binnen het basismetabolisme of de ruststofwisseling. Zestig tot zeventig procent van de energie is voor de ruststofwisseling en gaat op aan noodzakelijke verrichtingen als hartslag, ademhaling en aan celdelingen en reparaties. Daarnaast bestaat het facultatieve deel van het energieverbruik dat de aanpassing aan de omgeving verzorgt. Rillen als het koud is, maar ook een hogere warmte-produktie bij teveel eten zijn voorbeelden van facultatief energieverbruik.

In het Maastrichtse laboratorium van Saris' vakgroep humane biologie onderzocht dr. Ellen Blaak de afgelopen jaren de rol van de adrenalinereceptoren bij de vetstofwisseling. Blaak: 'Je zou verwachten dat het basismetabolisme voor iedereen ongeveer gelijk is, maar een lage ruststofwisseling speelt een belangrijke rol bij de ontwikkeling van overgewicht. Het basismetabolisme blijft ook niet het hele leven gelijk. Na een periode van conditietraining verbruikt het rustmetabolisme blijvend meer energie. En bij kankerpatiënten kan het wel 20% verhoogd zijn.'

Een gemiddeld mens houdt 600 gram koolhydraat en 10 kilo vet op voorraad. De vetvoorraad raakt niet snel op maar de koolhydratenvoorraad kan binnen een dag - of na inspannende arbeid sneller - uitgeput raken. Iedereen regelt zijn koolhydraatvoorraad ongeveer op dezelfde wijze, maar er zijn grote individuele verschillen bij het vetvoorraadbeheer.

Vetten worden opgeslagen in vetcellen. Zodra er behoefte is aan calorieën uit vetten stimuleert het sympathisch zenuwstelsel de afgifte van adrenaline en noradrenaline in het bloed. Deze kunnen binden op een receptor op een vetcel. De receptor geeft dan binnen de cel het signaal om vet af te breken. De vetcellen beschikken over vijf typen receptoren voor adreneline-achtige stoffen. Blaak vond dat twee van de vijf typen grote invloed op de vetstofwisseling hebben.

Blaak: 'De 1- en 2-adrenerge receptoren bepalen hoe gevoelig een vetcel is. Van de 3-receptor heb ik geen invloed kunnen meten. Maar die receptor is commercieel waarschijnlijk wel veel interessanter omdat hij in tegenstelling tot de 1 en 2-receptoren geen invloed geeft op hartslag en bloedvaten. Een bedrijf dat een stof ontwikkelt die selectief op de 3-receptor bindt, heeft waarschijnlijk een goede vetverbruiksregelaar in handen.'

Blaak vond dat mensen met overgewicht na stimulering van de receptoren minder vet afbreken en minder vet verbranden dan mensen met normaal gewicht. De proefpersonen met overgewicht hadden minder receptoren, of een ander type receptoren. Als de proefpersonen met overgewicht gingen lijnen, bleef hun reactie op adrenaline even laag. Blaak: 'De belangrijkste conclusie van mijn proefschrift is daarom dat het onvermogen van nogal wat zwaarlijvigen om vet af te breken en te verbranden een oorzaak en niet een gevolg van overgewicht is.'

Mensen met een constitutie die ervoor zorgt dat de vetcellen hun vet mondjesmaat afstaan, doen er goed aan hun calorieën vooral als koolhydraat en niet als vet te eten. Blaak: 'Deze mensen gebruiken verhoudingsgewijs meer calorieën van koolhydraten dan van vetten.' Dit lijkt in tegenspraak met de biochemie-leerboeken. Die doceren dat alle suikers en vetten in het lichaam voorafgaand aan de opslag worden afgebroken. Maar het blijkt nu dat verschillen in transport- en verwerkingssnelheid ervoor zorgen dat koolhydraten en vetten toch geen eenheidsworst zijn. Blaak: 'Het maakt voor veel mensen wel degelijk uit in welke verhouding ze hun vetten en koolhydraten eten.'

Light-produkten met weinig vet zijn dus effectiever dan met weinig koolhydraten. Saris: 'Je eetlust regel je vooral op koolhydraatbehoefte. Als je koolhydraten in een vet dieet inneemt, sleep je veel vetcalorieën mee naar binnen die er bij mensen met aanleg voor overgewicht met moeite weer uit gaan. Als je dus vet weet weg te laten, of desnoods vervangt door een light-vet, kun je wellicht veel voorkomen.' Light-cola is voor de meeste mensen met overgewicht dus minder zinvol dan light-boter.

Diktegroei kent overigens een zelflimitering, want vollere vetcellen vragen calorieën voor onderhoud, waarvoor ze het basismetabolisme aanspreken. Saris: 'Wie 20 gram vet per dag meer eet dan hij eigenlijk nodig heeft, bereikt een nieuw evenwicht als hij 10 kilo dikker is geworden. Die 10 kilo vet vereist voor het onderhoud de calorie-inhoud van dagelijks 20 gram vet.'