DARMKANKER

Het 15-jarig bestaan van het Integrale Kankercentrum Amsterdam (IKA) was onlangs de aanleiding voor een groot wetenschappelijk symposium, waarin darmkanker centraal stond. Met professor Guido Tytgat beschikt de Amsterdamse regio over een gastro-enteroloog met grote reputatie in de wereld en hij was er in geslaagd om de beste onderzoekers uit het gebied over te halen om naar Amsterdam te komen. Er ontbrak er maar één in levende lijve, Bert Vogelstein, maar die werd per satelliet live uit Boston overgestraald, een technisch niet volmaakte maar daarom wel vermakelijke happening. Darmkanker vormt een speerpunt in het kankeronderzoek en daar zijn een aantal redenen voor: Het komt veel voor. In Nederland is darmkanker op één na de meest voorkomende vorm van kanker bij vrouwen en bij niet-rokende mannen. Bij darmkanker spelen zowel aanleg als omgevingsfactoren een rol en in de afgelopen jaren zijn een aantal van die factoren geïdentificeerd. Darmkanker is ook goed behandelbaar, mits vroeg ontdekt, omdat dan het gezwel vaak door de chirurg volledig verwijderd kan worden voordat uitzaaiing is opgetreden. Ten slotte zijn ook de mogelijkheden voor een vroege herkenning van darmkanker in de afgelopen jaren aanzienlijk verbeterd. Meer kennis betekent dus ook meer genezing.

Bij 10-15% van de mensen die darmkanker krijgen, is er sprake van een duidelijke aanleg voor kanker in de familie. Vooral bij mensen die op relatief jonge leeftijd darmkanker krijgen, onder de veertig jaar en zeker onder de dertig jaar, speelt aanleg een belangrijke rol. In de afgelopen jaren zijn grote vorderingen geboekt bij de opsporing van de genetische afwijkingen die verantwoordelijk zijn voor aanleg voor darmkanker en over die genen werd in het IKA-congres veel gesproken.

Het eerste gen dat ontdekt werd, het APC-gen, is verantwoordelijk voor de familiaire adenomateuse polypose, de FAP. Wie een defect in dit gen erft, heeft een darm die poliepen vormt, niet een paar, maar honderden tot duizenden. Die poliepen hebben de neiging om maligne te ontaarden, zodat bijna altijd darmkanker optreedt.

Op dit moment zit er weinig anders op dan die mensen de mogelijkheid te bieden om een groot deel van de darm preventief te verwijderen. Dat is een drastische stap en er wordt dus koortsachtig gezocht naar mogelijkheden om de abnormale groeieigenschappen van het darmoppervlak, die veroorzaakt worden door het beschadigde APC-gen, te onderdrukken met geneesmiddelen of aangepaste voeding. Het APC-gen is verantwoordelijk voor de ernstigste vorm van aanleg voor darmkanker en die komt gelukkig maar weinig voor. Een tweede familiaire vorm van darmkanker luistert naar de ongelukkige naam erfelijke niet-polypeuse darmkanker. Het is wel begrijpelijk dat de onderzoekers, die deze vorm van aanleg voor darmkanker het eerst beschreven, de nadruk wilden leggen op het feit dat het om een andere ziekte ging dan de FAP, de polypeuse vorm van aanleg voor darmkanker. Het is echter nooit verstandig om iets te benoemen naar wat het niet is. Bovendien is de naam ook misleidend: ook bij de hereditaire non-polypeuse colonkanker (in het Engels afgekort als HNPCC) treden wel degelijk poliepen op als voorstadium voor darmkanker, maar die poliepen zijn zeldaam, even zeldzaam als bij normale mensen.

Als eenmaal een poliep ontstaat bij een HNPCC-patiënt, gaat het in vrij korte tijd mis en ontstaat uit de poliep een kankergezwel. Bij normale mensen kan dat heel lang duren en soms gebeurt het nooit. In de afgelopen twee jaar is gebleken dat HNPCC berust op een stoornis in de DNA-reparatie. Iedere keer dat een cel in ons lichaam deelt, moet alle DNA gekopieerd worden. Bij dat kopiëren wordt wel eens een foutje gemaakt en het grootste deel van die foutjes kan door speciale enzymen gerepareerd worden.

Bij mensen met HNPCC zit er een zwakke plek in dat reparatiesysteem: in de meeste cellen werkt het goed, maar een enkele keer ontstaat er een cel, waarin het reparatiesysteem defect is. Als zo'n cel deelt, worden er fouten gemaakt bij het kopiëren van het DNA. Die slordigheid leidt tot beschadiging van genen, niet één, maar honderden.

Als bij dat proces genen worden geraakt die essentieel zijn voor het functioneren van de darmcel, gaat die cel dood. Dan is er niks aan de hand, cellen genoeg. Soms worden echter fouten gemaakt bij het kopiëren van regelgenen, die noodzakelijk zijn voor de regeling van de celdeling. Dan kan in vrij korte tijd een kankergezwel ontstaan.

Waarom juist darmkanker en niet kanker van andere weefsels waarin veel celvervanging optreedt, zoals huid of bloed, is nog niet duidelijk. De identificatie van de genen die betrokken zijn bij HNPCC maakt het nu mogelijk om in families, waarin deze afwijking voorkomt, de dragers van het beschadigde gen op te sporen. Met die kennis is na te gaan welke familieleden het abnormale gen hebben en wie zich geen zorgen hoeven te maken. De screening op het ontstaan van darmkanker kan dan specifiek gericht worden op die mensen die de afwijking dragen. Ook al worden preventie, diagnostiek en behandeling nog zo goed, toch zullen er altijd patiënten blijven die al uitzaaiingen hebben op het moment dat ze bij de dokter komen.

Het moment waarop uitzaaiingen optreden wisselt nogal. Er zijn mensen die jarenlang doorlopen met darmklachten. Bij operatie hebben ze een knots van een tumor, die met moeite verwijderd kan worden. Toch blijken ze na de operatie volledig genezen te zijn, omdat het gezwel niet is uitgezaaid. Er zijn echter ook patiënten, die bij de eerste klachten naar de dokter gaan, maar die toch al uitzaaiingen hebben, omdat in hun geval de tumorcellen al vroeg zijn gaan zwerven.

Waar dat aan ligt, weten we nog niet precies. Het zal zeker samenhangen met de eigenschappen van de tumor en het spectrum van genetische veranderingen die in de tumorcel zijn opgetreden. Aan de boom herkent men de vruchten, en met een betere kennis van die genetische veranderingen zal het ook beter mogelijk worden om de kans op uitzaaiingen te voorspellen. Toeval zal ook wel een rol spelen. Doorslaggevend voor uitzaaiing is of het gezwel in een vroeg stadium doorgroeit in een bloedvat en of de cellen die naar elders worden gesleept een nieuwe plek vinden waar ze zich thuisvoelen en uit kunnen groeien tot een metastase. De strijd tegen uitgezaaide kanker blijft moeizaam. Soms is er een enkele uitzaaiing in lever of long, die chirurgisch verwijderd kan worden, maar meestal zijn er veel te veel uitzaaiingen en kan de chirurg de patiënt niet veel meer bieden. De chemotherapie verbetert stapje voor stapje, maar de winst die daarmee wordt geboekt blijft bescheiden. Voor de toekomst wordt veel verwacht van immunotherapie, de versterking van de natuurlijke afweer tegen darmkanker en in het IKA-congres werden de eerste, vooralsnog zeer bescheiden, positieve resultaten van systematisch onderzoek gemeld.

De Duitser Riethmüller presenteerde de resultaten van een grote klinische studie over het effect van antilichamen gericht tegen een oppervlakte eiwit van darmkankercellen. Inspuiting van die antistoffen bij patiënten, die geopereerd waren voor darmkanker en waarbij geen uitzaaiingen op afstand aanwezig waren op het moment van de operatie, leidde tot een bescheiden verlenging van de ziektevrije overleving van deze patiënten.

Grootschalige produktie van antilichamen is duur en omdat de resultaten tot nu toe tegenvallen, verwachten de meeste onderzoekers in dit gebied meer van een andere vorm van immunotherapie, waarbij de witte bloedcellen gestimuleerd worden om de kankercellen aan te pakken. Ook in dat gebied is een klinische toepassing echter nog ver weg.

Vandaar ook dat veel werd gesproken tijdens het IKA-congres over mogelijkheden om de nieuwe kennis van de genetische veranderingen in de kankercel, die verantwoordelijk zijn voor het abnormale gedrag van die cel, te gebruiken om nieuwe antikankermiddelen te ontwikkelen. Als een beschadigd gen aanleiding geeft tot een abnormaal groeisignaal, dan kun je pogen om het gen te repareren, of het abnormale signaal te blokkeren. Zover is het echter nog niet. Voorlopig blijven preventie, vroegtijdige diagnostiek en een slagvaardige en precieze behandeling door chirurg en/of radiotherapeut de beste mogelijkheden bieden om de sterfte aan darmkanker terug te dringen.