Telomerase maakt onsterfelijk

Telomeren zijn de uiteinden van chromosomen. Bij de mens beperken ze het aantal celdelingen. Het enzym telomerase maakt deze beperking ongedaan: de cellen worden onsterfelijk. Maar tegelijk blijkt dat telomerase actief is in kankercellen.

Recent onderzoek heeft aangetoond dat telomeren - stukjes erfelijk materiaal aan de uiteinden van de chromosomen - een rol spelen bij het ontstaan van kanker. Die telomeren zijn geen onbekend fenomeen: in de zeventiger jaren werd geopperd dat deze structuren een factor vormen die onze levensduur beperkt, en dat ze dus de sleutel vormen tot het eeuwige leven. Deze merkwaardige combinatie van ontdekkingen heeft gemaakt dat telomeren en telomerase (het enzym dat ze aanmaakt) nu in de wetenschappelijke belangstelling staan. Dat blijkt wel uit artikelen in The Lancet (15 april), de New England Journal of Medicine (6 april) en Science (7 april '95 en 16 sept. '94).

Lange tijd werkten telomeer onderzoekers praktisch onopgemerkt in hun laboratoria aan experimenten met eencellige organismen, zoals de Tetrahymena, trilhaardiertjes. Die eencellige diertjes waren zo bruikbaar, omdat hun chromosomen veel langere telomeren vertonen dan die van de zoogdiercellen. Men ontdekte dat telomeren zijn opgebouwd uit een merkwaardig, zich steeds herhalend patroon van DNA-basen. Achter elkaar komen honderden tot duizenden keren dezelfde bouwsteentjes van het DNA voor: TTG GGG TTG GGG enz. (T en G staan voor de DNA-basen thymine en guanine).

De ontdekking van die structuren was in jaren zeventig een grote verrassing, omdat men tot die tijd alleen DNA van virussen en bacteria had bestudeerd, waarbij dergelijke repeterende patronen niet voorkomen. Al snel werd duidelijk dat telomeren een duidelijke functie hebben: ze handhaven de integriteit van het chromosoom. Zonder deze 'kapjes' blijken de chromosomen allerlei ongewenste fusies aan te gaan, bijvoorbeeld met elkaar of met de eigen uiteinden (in dat laatste geval ontstaat een circulair chromosoom).

Daarnaast bleken de telomeren nog op een subtieler wijze de chromosomen te beschermen. Door een eigenaardige tekortkoming kan DNA-polymerase, het enzym dat het DNA van de chromosomen verdubbelt, DNA-ketens niet helemaal vanaf de uiteinden kopiëren. Bij iedere celdeling gaan er daardoor aan het begin en aan het eind van het chromosoom kleine stukjes verloren - de chromosomen worden steeds iets korter. Als er aan de uiteinden geen telomeren zitten, gaan er dus bij het kopiëren gedeelten van de buitenste genen van het chromosoom verloren. Die kunnen dan niet geheel worden afgelezen, waardoor al snel bepaalde vitale functies gaan uitvallen en de cel afsterft. De telomeren voorkomen dit, zuiver en alleen door hun aanwezigheid. Sterker nog: eencellige diertjes blijken zelfs een enzym te bezitten, het telomerase, waardoor de telomeren weer verlengd kunnen worden. Eencelligen kunnen zichzelf daardoor praktisch oneindig blijven delen; ze hebben het oneindige leven.

Uit experimenten met gekweekte zoogdiercellen is bekend dat deze slechts een beperkte levensduur hebben. Dat is natuurlijk niet verbazingwekkend. Wel was het een verrassing dat deze beperkte levensduur bleek te komen doordat de telomeren bij zoogdieren met iedere deling iets korter worden. Blijkbaar missen zoogdiercellen het enzym telomerase dat bij de eencelligen een eeuwig leven garandeert. Dit fenomeen vormde dus een verklaring voor de eindige levensduur van de mens; de geleidelijke verkorting van het telomeer zou fungeren als een soort 'mitotische klok', die bij elke celdeling (mitose) de tijd wegtikt, totdat de telomeren na 50 tot 100 delingen een kritieke lengte hebben bereikt. Na dat moment zullen de cellen sterven.

Dankzij steeds verfijnder technieken kunnen tegenwoordig ook heel kleine hoeveelheden van het 'verlengingsenzym' telomerase opgespoord worden. Een groep onderzoekers rond dr. Jerry Shay van de universiteit van Texas heeft vorig jaar met een extra gevoelige methode (gebaseerd op de bekende PCR-techniek) naar telomerase gezocht in allerlei menselijke cellen en tumoren (Science 1994; 266:2011-5). Daarbij bleek dat in praktisch alle normale weefsels geen telomerase voorkomt, terwijl 90 van 101 onderzochte tumorbiopten positief waren op telomerase! Deze resultaten lijken erop te wijzen dat telomerase-activiteit niet alleen veroudering tegengaat, maar ook een stap is bij het ontstaan van kwaadaardige cellen.

Er werden overigens wel een paar normale weefsels aangetroffen die toch telomerase-activiteit vertoonden, zoals de cellen van ongeboren kinderen en de geslachtscellen bij volwassenen. Blijkbaar verliezen de cellen hun telomerase-activiteit pas na de embryonale periode, met uitzondering van de geslachtscellen, die zich moeten blijven delen. Er zijn aanwijzingen dat ook andere snel delende weefsels, bijvoorbeeld de bloedvormende cellen en het slijmvlies van het maagdarmkanaal telomerase kunnen vormen.

Het spreekt vanzelf dat het voor de geneeskunde zeer interessant is dat telomerase in kankercellen weer actief wordt, al was het maar omdat het enzym benut kan voor een test om kanker op te sporen. Er wordt nu zelfs al geëxperimenteerd met middelen die de werking van telomerase blokkeren. Men wil zo de abnormale celgroei stoppen. Dat zou selectief kunnen, omdat telomerase een zeer bijzondere bouw heeft. Het bestaat uit een eiwit, met daaraan gekoppeld een stukje RNA. Dat RNA is voor het verlengen van het telomeer; het fungeert als een matrijs voor het synthetiseren van het telkens terugkerende DNA-patroon van het telomeer.

Telomerase lijkt qua structuur op enzymen die retrovirussen, zoals het AIDS-virus, gebruiken om in het erfelijke materiaal binnen te dringen. Daarom heeft men geprobeerd telomerase met AZT, een middel tegen AIDS, te blokkeren. Dat blijkt in het laboratorium inderdaad te kunnen. Toch moeten we niet te vroeg juichen, want voorzichtigheid is op zijn plaats; het is nog onduidelijk of naast de geslachtscellen, ook bloedvormende cellen en cellen van het slijmvlies van de maag- en darm telomerase nodig hebben om hun herstelvermogen op peil te houden. Als alle telomerase in het lichaam vernietigd wordt, zou een patiënt zieker worden dan hij was.

In het februarinummer van Nature Genetics levert de Schotse onderzoeker David Kipling een commentaar op de nieuwe experimenten. Hij wijst erop dat alleen de aanwezigheid van telomerase-activiteit niet echt bevredigend is als verklaring voor de kwaadaardigheid van een tumor. Een tumor kan namelijk ook zonder telomerase-activiteit nog een flink aantal delingen doormaken; pas na 50 tot 100 verdubbelingen is het telomeer bij de mens opgesoupeerd. Kipling rekent voor dat zelfs een 20-tal delingen al tot een miljoenvoudige vergroting van het oorspronkelijke aantal cellen leidt. Dat is voldoende om een knikkergrote tumor te laten aanzwellen tot het formaat van een kleine personenauto! Telomeraseremmers hebben dus lang niet bij alle tumoren nut, maar alleen bij kwaadaardige gezwellen met hele korte telomeren.

Een ander bezwaar tegen de experimenten met telomerase-blokkers is dat de huidige test op telomerase-activiteit niet kwantitatief is. Er worden grote hoeveelheden cellen tegelijk gescreend, waardoor het niet duidelijk is of álle cellen in een tumor telomerase-positief zijn of dat dat slechts bij een minderheid van de cellen het geval is.

De Texaanse onderzoekers kwamen bovendien een aantal tumoren zonder telomerase-activiteit tegen, 11 van de 101, zoals gezegd. Het kan natuurlijk zijn dat dit een experimenteel artefact is, bijvoorbeeld omdat het onderzochte weefsel te oud was en uiteengevallen, maar het kan ook betekenen dat telomerase-activiteit een toevallig bijverschijnsel is.

In het tijdschrift Trends in Genetics (1993;9:7-11) wordt een verband gelegd tussen de zogenoemde tumorsuppressorgenen en het telomeer. Samen zouden ze de levensduur van een cel eindig maken. Tumorsuppressorgenen, bijvoorbeeld het p53-gen en het RB-gen, produceren groeiremmers, waardoor overmatige celdelingen geblokkeerd worden. Als deze genen beschadigd raken, kunnen de cellen weer gaan delen. Na 20 tot 30 delingen zouden die dan echter weer geconfronteerd worden met een tweede remmechanisme, want de telomeren raken dan op en de vitale celfuncties worden verstoord. De auteurs van het artikel in Trends of Genetics opperen dat het gen dat onder normale omstandigheden de synthese van telomerase blokkeert, bij bepaalde kankergezwellen door een mutatie beschadigd is. Daardoor ontstaat dan een onsterfelijke kankercel.

In Trends of Genetics wordt benadrukt dat er ongetwijfeld nog wel een aantal lagen van complexiteit in het telomeersysteem ontdekt zullen worden. Zo blijkt bij knaagdieren alles opeens heel anders te gaan. Bij deze dieren is telomerase ook actief in normale lichaamscellen; hun telomeren worden niet korter bij cellulaire veroudering. Het is verbazingwekkend dat een dusdanig fundamenteel mechanisme zo verschillend werkt in wat toch in evolutionaire termen naaste verwanten zijn. Het zou kunnen zijn omdat de bescherming tegen kanker die de telomeerverkorting biedt, alleen bij zeer langlevende dieren noodzakelijk is. De telomeer-hypothese wordt dus niet geheel ondermijnd. Een tweede probleem bij de rol van telomerase in het ontstaansproces van onsterfelijke cellen is dat het in de praktijk heel moeilijk is om menselijke kankergezwellen in een kweek te laten groeien. Dat zou toch moeten kunnen als ze werkelijk onsterfelijk zijn.

Het eind van de discussie is voorlopig niet in zicht. In Nature Medecine van maart leveren Japanse onderzoekers weer een nieuwe bijdrage. Zij meldden dat ze de intensiteit van de telomerase-activiteit bepaald hebben bij 100 kinderen met een neuroblastoom. Dat is een kwaadaardige tumor van het zenuwstelsel, die meestal op de kinderleeftijd begint. De Japanners concluderen dat kinderen met een hoge activiteit van het enzym telomerase veel meer kans hebben om aan de tumor te overlijden dan anderen. Dat wijst erop dat telomerase wel degelijk karakteristiek is voor agressieve tumoren.