Hartafwijking door gemis van één gen in knock-out muis

In 1924 legden Mangold en Spemann de basis voor de experimentele embryologie. Een stukje weefsel afkomstig van de instulping van het mesoderm aan de rugzijde werd in een ander embryo getransplanteerd op de plaats waar normaal buikhuid zou ontstaan. Er groeide een chimeer met twee lichaamsassen uit. Het kleine stukje bleek als 'organisator' voor een hele lichaamsas op te treden.

In de jaren zestig en zeventig ontstond inzicht in de manier waarop cellen hun omgeving sturen. Biochemici ontdekten enkele signaalstoffen. In de jaren negentig is het de beurt aan de genetici. De salamanderembryo's waren het laboratoriumdier voor de weefselembryologen. De genetici werken met fruitvliegjes of met knock-out-muizen, waarin selectief een gen wordt uitgeschakeld of ingebouwd.

Twee publikaties over knock-out-muizen hebben de laatste weken het inzicht in de genetische embryologie vergroot. William Shawlot en Richard Behringer van de afdeling moleculaire genetica van de universiteit van Texas maakten een muizestam waar het gen Lim1 aan ontbrak (Nature, 30 maart). Bij muizen waarbij beide kopieën van het gen zijn verdwenen, wordt het voorste deel van hoofd en hersenen niet aangelegd. Die dieren zijn niet levensvatbaar. De soort bestaat voort door muizen die slechts één kopie van het gen bezitten.

De grote verrassing was dat Lim1 kennelijk de 'organisator' is voor het hele voorste deel van het hoofd. Het is nog onbekend waarvoor het gen codeert, maar waarschijnlijk beïnvloedt het een lokale groeifactor. De onderzoekers hadden het gen uitgeschakeld in de knock-out-stam omdat bekend was dat het in het mesoderm (waaruit zich bot, spieren en bindweefsel ontwikkelt) van het hoofd tot expressie komt.

Groeifactoren in het embryo hebben namen als chordine, noggine, activine, Wnt en Vg1. Canadese onderzoekers (Science, 24 maart) maakten een knock-out-muis die het gen mist dat codeert voor connexine-43. Het is een eiwit dat behoort tot de familie van eiwitten die gap junctions vormen, kleine vloeistofkanaaltjes tussen naast elkaar liggende cellen.

Janet Rossant en medewerkers kozen voor connexine-34, omdat dit al bij muize-embryo's in het achtcellig stadium tot expressie komt. Ze dachten dat connexine een belangrijke rol in de embryonale ontwikkeling moest spelen. Maar tot hun verbazing ontwikkelden de embryo's van de muizen die het gen missen zich normaal. Kort na de geboorte liepen de diertjes echter blauw aan, hapten naar adem en stierven door ademnood. Ze bleken een aangeboren hartafwijking te hebben waarbij de hartkamer waaruit bloed naar de longen wordt gepompt vol weefsel is gegroeid. Deze hartafwijking is ook bij mensen bekend en is een van de belangrijkste aangeboren hartafwijkingen bij kinderen. Onverwacht spoorden de Canadezen daarmee de oorzaak voor een aangeboren afwijking op.

De grote vraag is nu hoe het kan dat een signaaleiwit dat al zeer vroeg in de embryonale ontwikkeling actief is slechts op zo'n specifieke plaats een afwijking veroorzaakt. Achteraf bleek het niet het eerste connexine dat met een zeldzame ziekte is verbonden. In december 1993 vonden Engelse en Amerikaanse onderzoekers dat connexine-32 de ziekte van Charcot-Marie-Tooth veroorzaakt. Het is een neurologische ziekte die in de kindertijd tot ontwikkeling komt.