ANTIGENE VARIATIE

Ziekteverwekkers (parasieten) die mensen belagen hebben het niet makkelijk. Het is voor een simpel organisme, zoals een bacterie of schimmel, al moeilijk om binnen te komen, door huid of slijmvliezen, maar eenmaal binnen valt er een leger van verdedigers over de parasiet heen. Cellen die de bacteriën opeten, enzymsystemen die de parasiet lek prikken, antilichamen die indringers kunnen herkennen en die andere verdedigingssystemen tegen de indringer in het geweer kunnen brengen. De parasiet die dat overleeft, moet over sluwe ontwijkingstaktieken beschikken. Een voor de hand liggende taktiek, die veel parasieten volgen, is de vlucht in gastheercellen. Binnen een gastheercel is de parasiet veilig voor de meeste verdedigingsmechanismen, die de bloedbaan schoon houden. Dat verstoppen levert echter wel problemen op bij de overdracht. Een parasiet die door insectebeten moet worden overgebracht, moet in de bloedbaan aanwezig zijn als het insect bijt. Als de parasieten zich in lever, hart of hersenen verbergen, kunnen ze door het insect niet naar een nieuwe gastheer worden meegenomen. Succesvolle parasieten, zoals de malariaparasiet, verstoppen zich daarom ook in bloedcellen. Die bloedcellen worden opgezogen door de mug en zo komt de parasiet verder in de wereld. Een andere slimme tactiek is de antigene variatie, het vermogen van een parasiet om zijn oppervlak te veranderen. Bij de herkenning van indringers door ons afweersysteem spelen antilichamen een belangrijke rol. Die antilichamen hechten zich aan het oppervlakte (de jas) van de binnendringer als een sticker 'kill me'. Die oproep wordt door witte bloedcellen en andere helpers herkend en die brengen de parasiet om. Als een parasiet is binnengedrongen, duurt het echter een weekje voor de gastheer antilichamen heeft gemaakt, die de parasiet goed herkennen. Als die indringer na die week zijn oorspronkelijke jasje vervangen heeft door een nieuw, moet het immuunsysteem weer van voren af aan beginnen om dat nieuwe jasje te leren herkennen. Geregelde wisseling van oppervlak, antigene variatie dus, is een goede manier voor een parasiet om in de bloedbaan te kunnen blijven zonder dat het afweersysteem definitief met de parasiet af kan rekenen.

Er is bijna geen parasiet die voor zijn overleving niet ook enigszins gebruik maakt van antigene variatie. Zelfs bij de bestrijding van kankercellen hebben we daar last van. Ook het aidsvirus ontleent zijn vermogen om aan ons immuunsysteem te ontsnappen aan de grote variabiliteit van het virusoppervlak. Dit compliceert ook de produktie van een anti-aidsvaccin, dat zich immers moet kunnen hechten aan al die verschillende virusjasjes. Een beetje antigene variatie is dus regel in de natuur. Er zijn echter parasieten die de antigene variatie hebben geperfectioneerd en als hun belangrijkste overlevingsstrategie gebruiken. De echte kunstenaars in dit gebied zijn de gonorroe-bacterie en de Afrikaanse trypanosomen, eencellige zweepstaartbeestjes die overgebracht worden door de tsetse-vlieg en die slaapziekte bij de mens veroorzaken.

Trypanosomen hebben een bijna oneindige garderobe van jassen en ik ben al jaren geïnteresseerd in de vraag hoe de trypanosoom zoveel jassen maakt en hoe hij van jas wisselt. Daar weten we zo langzamerhand veel van, maar nu zijn we op een nieuwe vraag gestuit: hoe weet de trypanosoom antigene variatie te combineren met eten? Antigene variatie kan namelijk alleen werken als de trypanosoom volledig bedekt is met een jas. Die jas is dan het enige onderdeel van de parasiet dat de gastheer kan zien en leren kennen. Alleen dan kan de trypanosoom door wisseling van jas zich onherkenbaar maken. Een mondje in die jas dat niet gewisseld wordt, zou dodelijk kunnen zijn, als het niet verborgen blijft voor de gastheer. De vraag is dus eigenlijk: hoe kan iemand eten die zijn jas over zijn hoofd heeft dichtgeknoopt? Vocht loopt misschien nog wel door de kieren naar binnen, maar voor grote brokken zal de jas toch open moeten. Een tijdje dacht men dat de trypanosoom geen grote brokken eet en dat hij alleen kleine moleculen opneemt en die zelf in grote omzet. Dat blijkt niet juist te zijn. De trypanosoom is een echte parasiet, aardslui, en hij maakt niks zelf wat hij van zijn gastheer kan pikken. Zo neemt hij bijvoorbeeld alle benodigde vetten op in de vorm van grote transportcomplexen die in de bloedbaan van de gastheer circuleren. Ook ijzer is nodig voor trypanosoomgroei en dit is alleen beschikbaar in de bloedstroom van de gastheer in de vorm van ijzer vastgebonden aan een groot transporteiwit, het transferrine. Trypanosomen nemen dit transferrine efficiënt op en dit molecuul is veel te groot om door een dichte jas te gaan. Bovendien kun je zo'n groot ingewikkeld molecuul alleen maar goed herkennen en stevig vastpakken met behulp van een ander groot molecuul, een receptor. Ook onze eigen cellen gebruiken een transferrine-receptor om transferrine efficiënt te kunnen herkennen en op te nemen. Bestudering van etende trypanosomen heeft laten zien dat zij een dergelijke receptor moeten hebben. Hoe slaagt de trypanosoom er dan in om te vermijden dat de gastheer antilichamen tegen die receptor maakt die de trypanosoom ombrengen, zelfs als hij trouw van jas wisselt?

Het ziet er nu naar uit dat de natuur hiervoor twee trucs gebruikt. De eerste truc is dat de transferrine receptor verborgen is in een diepe instulping van het oppervlakte van de trypanosoom, een soort mondje. Anti-lichamen kunnen dat mondje wel in en het transferrine zelf ook natuurlijk, maar witte bloedcellen zijn te groot om er in door te dringen. Nu zijn het juist die witte bloedcellen die het gevaarlijkste onderdeel zijn van de afweer van de gastheer. Een antilichaam dat aan het oppervlakte van de parasiet wordt gevonden, kan de parasiet zelf niet doden, maar roept daarvoor witte bloedcellen te hulp. Zonder die hulp is het antilichaam aanzienlijk minder schadelijk voor de parasiet. Toch denken wij dat de trypanosoom op den duur last van die antilichamen krijgt. Die verstoppen de receptor en helpen bovendien andere gastheerverdedigingssystemen om de trypanosoom lek te prikken. Vandaar dat wij denken dat de trypanosoom nog een andere methode gebruikt om aan het effect van antilichamen te ontkomen.

Die tweede truc lijkt antigene variatie van de receptor te zijn. Ik formuleer dat wat omzichtig, omdat deze conclusie voornamelijk op indirecte gegevens berust en harde bewijzen nog ontbreken. Deze variatie is ook wat onverwacht. Een receptor die transferrine goed moet binden, moet precies op het oppervlak van het transferrine-molecuul passen. Dat is de basis van de specifieke herkenning tussen transferrine en transferrine receptor. Aan dat oppervlak valt dus niet echt iets te veranderen, want anders werkt de receptor niet meer. Antigene variatie van een receptor lijkt daarom haast onmogelijk, maar het ziet er nu echter naar uit dat de trypanosoom daar toch in geslaagd is. De transferrine-receptor lijkt een constant deel te hebben, waaraan transferrine bindt, met daarnaast een variabel deel, dat de aandacht moet trekken van het immuunsysteem, als de lap, die de stierenvechter zwaait. Als er antilichamen tegen dit variabele deel worden gemaakt, kan de trypanosoom zich daaraan onttrekken door een receptor te maken met een andere variabel deel. Afgeleid door die lap (het variabele deel) richt de stier (ons immuunsysteem) zich onvoldoende op de stierenvechter (het constante deel van de receptor), dat nodig is voor binding en opname van transferrine. Stel dat dit juist is, hebben we dan iets geleerd dat gebruikt kan worden bij de bestrijding van trypanosomen? Ik denk van wel. Zoals stieren kunnen leren om de stierenvechter te pakken in plaats van de lap, zo kunnen wij misschien ook het immuunsysteem leren om zich op het niet-variabele deel van de transferrine receptor te richten. Vaccinatie dus tegen het oppervlak van de receptor. Dit was een bericht uit de frontlijn van het onderzoek. De verwachtingen zijn weer hoog gespannen. Over een jaar weten we of dit aardige ideetje juist was.