Borstkanker-gen stapje naar genezing

Naar schatting 5% van alle borstkanker wordt veroorzaakt door overgeërfde genfouten. Vorige week werd bekend dat een van de borstkankergenen is geïsoleerd. Maar een voorspellende test veroorzaakt meer problemen dan hij oplost.

Onderzoekers van het bedrijf Myriad Genetics Inc. in Salt Lake City en van de Universiteit van Utah hebben het gen BRCA1 geïsoleerd dat voor zo'n 45% van de erfelijke borstkanker verantwoordelijk is (de afkorting BRCA staat voor BReast CAncer).

Tegelijkertijd hebben onderzoekers van het Cancer Research Institute in het Engelse Sutton een tweede borstkanker-gen gelokaliseerd, BRCA2, op chromosoom 13. Isolatie van een gen wil zeggen dat de DNA-volgorde is opgehelderd en dat de structuur van het gen tot in detail bekend is. Genlokalisatie daarentegen betekent dat de onderzoekers slechts weten in welk gebied het gen ligt, maar ze weten nog niet welke van de mogelijk honderden genen in die buurt nu eigenlijk BRCA2 is. BRCA2 zou eveneens bijna de helft van de erfelijke borstkanker veroorzaken.

Vrouwen met een kanker-voorbestemmende fout in hun BRCA1-gen krijgen met 60% zekerheid borstkanker voor hun vijftigste levensjaar. De kans groeit tot 85% op hun 65ste.

Erfelijke borstkanker ontstaat vaak op jonge leeftijd. Van de vrouwen die voor hun dertigste borstkanker krijgen, heeft waarschijnlijk een kwart een overgeërfde genafwijking. In families met een gemuteerd BRCA1-gen komen vaak ook andere kankers voor, zoals eierstok-, darm- en prostaatkanker. BRCA1-gerelateerde kanker ontstaat vaak in weefsel is waarvan de groei door hormonen wordt beïnvloed.

In twee artikelen die op 7 oktober in Science verschijnen, maar vorige week al zijn vrijgegeven, staan summiere maar dramatische gegevens over de families waaruit het gevonden gen zijn geïsoleerd. De patiënte MC44 kreeg op haar 42ste kanker in beide borsten - een teken van erfelijke aanleg. Zij had een zus die 34 was toen ze aan borstkanker stierf, een broer die aan longkanker stierf en een andere zus die aan lymfeklierkanker overleed.

Er zijn vrouwen die hun moeder en zusters op jonge leeftijd aan borstkanker hebben zien sterven en vrezen zelf borstkanker te krijgen. Ze laten soms hun borsten verwijderen om hun zeker schijnende lot te ontlopen. Erfelijke borstkanker op jonge leeftijd is vaak erg agressief. De kanker kan al uitgezaaid zijn voordat hij groot genoeg om als knobbeltje in de borst te worden ontdekt.

Met de kennis over de genmutaties in het BRCA1-gen die tot kanker voorbestemmen is een voorspellende test te maken. Maar, zo hebben de onderzoekers vorige week op persconferenties gezegd, eenvoudig is dat niet. Het risico dat vrouwen onnodig hun borsten laten afzetten blijft bestaan - al kom je daar natuurlijk niet achter. Een lang genHet eerste probleem bij de ontwikkeling van de test is dat het BRCA1-gen een lang gen is. Het ligt op chromosoom 17 in 21 coderende DNA-fragmenten, samen krap 6.000 basen lang, verspreid over een gebied van 100.000 basen lengte. Het gen codeert voor een eiwit van 1863 aminozuren. Het eiwit werkt als tumorsuppressorgen: zolang het eiwit intact is, verhindert het het ontstaan van wildgroei van cellen. Het messenger-RNA van het gen is in veel andere zoogdieren gevonden, maar niet in kip. Dit ondersteunt het idee dat BRCA1 een rol speelt in de hormoonbepaalde groei van de geslachtsorganen van zoogdieren.

Behalve de lengte van het gen is het aantal mutaties dat ziekte kan veroorzaken een probleem bij het testontwerp. In enige tientallen families zijn nu al zes ziekmakende mutaties gevonden. Ongetwijfeld komen er binnenkort meer aan het licht. Bij veel mutaties wordt soms een test gemaakt die bijvoorbeeld de tien of twintig meestvoorkomende afwijkingen detecteert. Een test die niet alle ziekmakende fouten detecteert is uiteraard minder nauwkeurigheid.

Een derde complicerende factor is dat iedereen altijd twee kopieën (allelen) van een gen heeft. Een vrouw die erfelijk is belast is heeft meestal een goede en een gemuteerde vorm. Pas als de goede kopie wordt uitgeschakeld, bijvoorbeeld door stralingsschade, gifstoffen of door een ongelukkig kopieerfoutje bij een celdeling, zal de draagster kanker krijgen. Een draagster van een mutatie krijgt dus pas kanker bij verlies van het gezonde alleel. De onderzochte patiëntes waren het gezondhoudende alleel steeds kwijt. De aanwezigheid van het voorbestemmende genfoutje is echter geen definitieve lotsbepaling. In een paar getroffen families vonden de onderzoekers ook vrouwen van boven de 80, vrij van kanker, met de voorbestemmende genmutaties.

Zoals het er nu uit ziet zal de test niet met zekerheid kanker kunnen voorspellen. Voor algemeen bevolkingsonderzoek is de test op een defect BRCA1-gen onbruikbaar, en niet alleen door het gebrek aan 100% zekerheid. Een bevolking wordt alleen massaal gescreend als een test een hoge mate van zekerheid geeft en er ook een genezingsmethode voorhanden is. Voor borstkanker bestaat weliswaar een bevolkingsonderzoek met mammografie, maar dat is vooral opgezet omdat bij deze meestvoorkomende kanker onder vrouwen de kans op genezing groter is bij vroeg ontdekte kanker. Een vrijwel 100% kans op genezing, zoals het bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker bij detectie van een tumor kan bieden, bestaat bij borstkanker allerminst. Vrouwen bij wie een BRCA1-mutatie is vastgesteld kunnen in de toekomst intensiever - jaarlijks bijvoorbeeld - worden gescreend om een eventuele kanker vroeg te ontdekken.

Overgeërfde gendefecten veroorzaken 5% van de borstkanker. Maar in iedere borstkanker spelen gendefecten een grote rol. Dat zijn fouten in cruciale genen die tijdens het leven in een enkele cel zijn ontstaan en de remming op de celdeling opheffen. Er zijn tal van tumorsuppressorgenen en oncogenen die een rol spelen bij borstkanker.

Wetenschappelijke interessant is de vraag in hoeverre de overgeërfde mutaties ook tijdens het leven kunnen ontstaan en dan niet-familiaire borstkanker veroorzaken. Dat gebeurt niet, de mutaties tijdens het leven zijn andere dan de erfelijke mutaties die kanker veroorzaken, schrijven de BRCA1-onderzoekers in hun twee Science-artikelen. Zij denken dat erfelijke borstkanker volgens een ander mechanisme ontstaat dan de borstkanker die voortkomt uit incidentele beschadigingen in andere tumorsuppressorgenen en oncogenen.

Of kennis over genmutaties ooit de weg naar genezing zal bieden is onbekend. In de conclusie van een van hun twee Science-artikelen schrijven de BRCA1-ontdekkers: “Ondanks de problemen met de lengte en het gefragmenteerde karakter van het lange BRCA1-gen (...) zullen de afzonderlijke mutaties, en hun frequentie en voorkomen in bevolkingsgroepen spoedig zijn vastgesteld. Dan komen we in een tijdperk waarin een nauwkeurige genetische screening voor een veel voorkomende dodelijke ziekte mogelijk is. Dit onderzoek betekent een vooruitgang in medische en biologische kennis, maar veroorzaakt ook tal van ethische en praktische problemen.”