Gentherapie na dotteren voorkomt dichtslibben van bloedvat in varkens

Dotteren - het met een ballonkatheter openen van een kransslagader - geeft op korte termijn verlichting van hartklachten, maar na gemiddeld vijf jaar slibt het geopende vat weer dicht. De klachtenverlichtende ingreep is de oorzaak van komende ellende. Bij het opblazen van het dotterballonnetje wordt de slagaderwand kapot gescheurd. De laag endotheelcellen die de slagaderwand bekleedt gaat kapot en de endotheelcellen krijgen een prikkel om te groeien. Dat doen ze te uitbundig, wat tot uitstulpingen, aanslibsels en na kortere of langere tijd tot de nieuwe afsluitingen door atherosclerose leidt.

Het effect van een dotterbehandeling zou waarschijnlijk langduriger zijn als de groei van de endotheelcellen beheersbaar was. Onderzoekers van de universiteit van Michigan in Ann Arbor hebben met gentherapie de groei van endotheelcellen geremd (Science 5 aug.). Zij experimenteerden in de liesslagader van levende gezonde varkens. Na beschadiging van het endotheel met een ballonkatheter in de (niet-dichtgeslibde) liesslagader van de dieren sloten ze het beschadigde deel van de slagader 20 minuten af met twee schijfvormige ballonnetjes. In het afgesloten deel van de ader spoten ze een menselijk luchtwegvirus (adenovirus) dat genetisch zo veranderd is dat het met een bepaalde slaagkans het gen voor het enzym thymidinekinase in het DNA van de endotheelcellen installeert. Na die procedure werden de varkens behandeld met het antivirale middel ganciclovir.

Ganciclovir heeft normaal gesproken geen invloed op endotheelcellen, maar het enzym thymidinekinase zet ganciclovir om in een gefosforyleerde vorm die het DNA binnendringt en de celdeling stil legt. Endotheelcellen waar het adenovirus het gen voor thymidinekinase heeft geplaatst krijgen dus actief ganciclovir binnen en vermenigvuldigen zich niet meer. Vergeleken met alleen gedotterde controledieren groeiden de endotheelcellen bij gentherapeutisch behandelde varkens 50 tot 90% langzamer.

In het begeleidende nieuwsartikel van Science hebben de concurrerende onderzoekers hun tegenwerpingen alweer klaar. De dotterbehandeling is uitgevoerd in gezonde slagaderen van varkens. Varkens lijken in hun bloedvaten sterk op mensen, maar het is de vraag hoe endotheelcellen in dichtgeslibde atherosclerotische slagaders reageren. De invloed van de resten artheroscleroseplak is onbekend, maar het is bekend dat daarin andere groeifactoren voorkomen als in gezond slagaderweefsel. Verder werkt de therapie alleen als de slagader 20 minuten werd afgesloten zodat het virus alleen op de gedotterde plek zijn werk deed. Zo lang kan een slagader in de lies wel worden afgesloten zonder noemenswaardige schade in de stroomafwaarts gelegen poot te veroorzaken, maar dotteren gebeurt in de kransslagader rond het hart en die kan niet straffeloos 20 minuten dicht.

Gentherapie is niet de enige experimentele methode om herafsluiting van gedotterde slagaders te voorkomen. Er worden ook middelen in het laboratorium uitgeprobeerd die enzymen uitschakelen die deling van endotheelcellen bevorderen. Ook wordt overwogen om de beschadigde bloedvatwand te behandelen met gentherapie waarbij het gen voor nitroxydesynthase wordt ingebouwd. Het enzym maakt stikstofoxide dat bloedvaten verwijdt en bloedstolselvorming tegen gaat.

De onderzoekers verwachten dat uiteindelijk een cocktail van gentherapie en medicijnen zal ontstaan. Aan experimenten met mensen gaan ze pas denken als de afzonderlijke methoden op dieren met gedotterde atherosclerotische slagaderen zijn uitgeprobeerd.