De natuur nagebootst

Met speciale katalysatoren wordt geprobeerd natuurlijke enzymen na te bootsen. Er mogen alleen linkse of rechtse produkten ontstaan.

Katalysatoren met een metaalatoom kunnen chemische syntheses zeer nauwkeurig sturen. Zelfs de onderlinge posities van verschillende groepen rond één koolstofatoom zijn in te stellen. Dit is belangrijk omdat van veel moleculen meer dan één vorm voorkomt. Ze zijn uit dezelfde atomen opgebouwd, maar vormen elkaars spiegelbeeld.

Van de kunstmatige zoetstof Aspartaam komen maar liefst vier verschillende vormen voor: twee paren spiegelbeelden. Slechts één ervan is een sterke zoetstof, de andere drie zijn niet zo zoet. Ook voor geurstoffen geldt dat spiegelbeeldvormen soms hele verschillende sensaties veroorzaken.

Het voorkomen van spiegelbeeldvormen (chemici noemen die enantiomeren), werd rond 1900 verklaard door de Nederlandse chemicus Van 't Hof en de Fransman Le Bel. Een koolstofatoom gebonden aan vier verschillende atomen heet een chiraal koolstofatoom (van het griekse woord vor hand). Als er verscheidene chirale koolstofatomen in een molecuul voorkomen, zijn er ook verschillende enantiomeren mogelijk. Chemici vergelijken de twee verschillende spiegelbeelden ook met handen, en noemen de enantiomeren R of D (Rechts) en S of L (Links).

Bij de synthese van moleculen waar spiegelbeeldvormen gevormd kunnen worden, ontstaat meestal een mengsel van 50% van de gewenste, en 50% van de ongewenste enantiomeer. Zo'n mengsel heet een racemisch mengsel, of een racemaat. Het is moeilijk, maar niet onmogelijk, deze spiegelbeeldvormen uit elkaar te halen als ze eenmaal gevormd zijn.

Chirale kat

Het is natuurlijk veel slimmer om te zorgen dat de ongewenste enantiomeer helemaal niet gevormd wordt. Veel reacties waarbij enzymen betrokken zijn, leveren als produkt één van beide enantiomeren. Een belangrijk alternatief voor de bereiding van zuivere enantiomeren is de asymmetrische katalyse. Hierin wordt de werking van enzymen, de natuurlijke katalysatoren, nagebootst door een katalysator toe te passen, die zelf een spiegelbeeld kent, een zogenaamde chirale kat.

Het eerste succes met de industriële katalytische bereiding van een zuivere enantiomeer van een geneesmiddel dateert uit 1974. In dat jaar verkregen onderzoekers van Monsanto een octrooi op de synthese van L-Dopa, een geneesmiddel tegen de ziekte van Parkinson.

De bereiding is mogelijk door gebruik te maken van een synthetische chirale katalysator. Bij de vorming van het Parkinson-medicijn L-Dopa wordt gebruik gemaakt van een Rhodium-diphosphine complex. In dit complex zit het actieve rhodium-atoom gevangen in een ring van koolstofatomen, waarin ook twee fosfor atomen zitten. Die fosforatomen zitten precies naast het rhodiumatoom. Naast de fosforatomen zitten twee grote groepen, die de toegang tot het rhodium atoom versperren. Zo blijft er een nauwe gleuf over, waarin alleen de juiste enantiomeer past zoals een slot in een sleutel.

De rhodium-diphosphine katalysator lijkt in zijn werking op natuurlijke katalysatoren - enzymen. Enzymen zijn vaak veel groter dan het rhodium-diphosphine complex. Ze hebben een ingewikkelde driedimensionale vorm, die als vanghandschoen dient. Die ingewikkelde vorm is het resultaat van langdurige evolutie, en is veel effectiever in het vangen van de moleculen dan het kleine rhodiumcomplex.

Katalysatoronderzoekers proberen een complex ook in te bouwen in een goed gedefinieerde omgeving. Hiervoor zijn bij uitstek zeolieten geschikt. Zeolieten zijn verbindingen van silicium- en aluminiumoxide, die kleine poriën bevatten. Die poriën zijn precies zo groot dat de moleculen erin passen, waardoor een zeoliet een zeefwerking heeft. (Zeolieten worden ook gebruikt in wasmiddelen om kalk uit het water te halen. Op het pak wordt de zeoliet meestal natriumaluminiumsilikaat genoemd.)

Ship-in-a-bottle

Door gebruik te maken van speciale synthesetechnieken is het mogelijk het rhodiumcomplex in elkaar te zetten in wat grotere holtes van de zeolieten. De literatuur spreekt hier van ship-in-a-bottle katalysatoren. Volgens dr. Koos Jansen uit de groep van professor Herman van Bekkum die in Delft, die samen met professor Roger Sheldon onderzoek verricht aan katalysatorcomplexen en zeolieten, is de techniek de kinderschoenen ontgroeid. Jansen: 'Het aantal voorbeelden neemt toe, en de onderzoekers kunnen de scheepjes in steeds meer flessen maken. Het zou heel interessant worden, als direct een chirale zeoliet gemaakt zou kunnen worden. Als dat lukt kunnen we de vanghandschoen-functie van enzymen namaken. We hebben dan echt een kunstmatig enzym gemaakt.'

Andere onderzoekers ontwerpen eveneens katalysatoren voor de bereiding van chirale verbindingen, maar met homogene katalyse, dat wil zeggen als het totale reactiemengsel slechts uit één fase bestaat, meestal alleen vloeistoffen. Dit in tegenstelling tot heterogene katalyse, waarbij de katalysator meestal vast is en de reactanten gassen of vloeistoffen.

Drs. Mirko Kranenburg uit de groep van professor Piet van Leeuwen (UvA) werkt aan het ontwerpen van speciale katalysatorcomplexen. Kranenburg: 'Je kunt de selectiviteit van rhodiumkatalysatoren sturen, door te spelen met de hoek die de verschillende groepen in het complex onderling maken. Met behulp van een computermodel hebben we groepen gezocht, die precies de gewenste structuren opleveren. Toen we daarna in het laboratorium de verbindingen maakten, vonden we de gewenste hoek inderdaad, en, nog veel beter, we vonden ook dat de katalysator de verwachte selectiviteit opleverde.'

De groep van dr. Jaap Boersma en professor Gerard van Koten aan de Universiteit Utrecht gebruikt speciaal gesynthetiseerde complexen van palladium voor de bereiding van kunststoffen. Professor Kees Vrieze (UvA) en de groep van dr. Eit Drent aan het Koninklijke / Shell Laboratorium in Amsterdam werken aan vergelijkbare systemen. Men gebruikt de katalysatoren om een bijzondere soort polymeer te maken, die bestaat uit twee, elkaar strikt afwisselende, bouwstenen. De kunststof staat bekend als poly-olefine keton. Boersma: 'De kunst is om de reactie zo te laten verlopen, dat de bouwstenen om en om worden ingepast.'

Maar kan het niet eenvoudiger? Vanuit Bonn meldde onlangs professor Eberhard Breitmaier, dat chirale syntheses met een magneet te sturen zijn naar een van de enantiomeren. Als dit inderdaad kan, lijkt er voor de katalysatoronderzoekers geen eer meer te behalen. Voorlopig is nog niemand erin geslaagd de resultaten van Breitmaier te reproduceren. Zelfs Groningse onderzoekers uit de groep van professor Ben Feringa, die het met de apparatuur van Breitmaier mochten proberen, vonden niet de gewenste resultaten. Voorlopig houdt Feringa het op een versterking van een kleine verstoring (Chemisch Weekblad 11 juni): 'Je kunt het vergelijken met een 'wave' in een voetbalstadion. Je besluit met een paar man van links naar rechts te 'waven', de buren doen mee, en in een mum van tijd gaat de golf van links naar rechts over de tribune. Dan is er niemand meer die dat van richting kan veranderen.' Misschien hebben we met deze resultaten de koude kernfusie van de jaren '90 gevonden, aldus het Chemisch Weekblad.